Myosiitti interstitiaalinen keuhkosairaus Nintedanibitutkimus (MINT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen
2. Paikallisen hoitavan lääkärin hyväksyntä (tehty esiseulonnassa vain etäpotilaille sekä paikallisille potilaille, joita ei aktiivisesti hoideta paikallisella paikalla).
3. Kohde asuu Yhdysvalloissa
4. Aikuinen: Ikä ≥ 18 vuotta
5. Aihe osaa puhua, lukea ja ymmärtää englantia tai espanjaa
6. Kohde on halukas ja kykenevä suorittamaan kaikki opiskelutoimenpiteet.
7. Kotispirometrian validiteetin/toistettavuuden on vahvistanut PFT-laboratorioteknikko/MD telelääketieteen kautta American Thoracic Societyn ohjeiden mukaisesti.
8. Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää koeajan aikana.

9. Vahvistettu myosiitin diagnoosi (2017 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism -luokituskriteerit tai jonkin seuraavista myosiittispesifisistä tai siihen liittyvistä autovasta-aineista).

   1. Anti-syntetaasi autovasta-aine (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 tai SSA (jos systeemisen skleroosin tai primaarisen Sjogrenin oireyhtymän kliinistä diagnoosia ei ole).

10. Fibrosoiva interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD):

    1. HRCT-rintakehä 12 kuukauden sisällä seulontakäynnistä fibrosoituvan ILD:n (verkkokalvomuutokset, vetokeuhkoputkentulehdus ja/tai hunajakenno)
    2. Ei muuta tunnistettavaa fibroosin syytä
    3. Seuraavat rinnakkaiset ominaisuudet ovat odotettavissa ja hyväksyttyjä: hiottu lasin läpikuultamattomuus, yläkeuhkojen tai peri-bronkovaskulaarinen vallitsevuus, mosaiikkivaimennus, ilman vangitseminen, tiivistyminen ja keskilobulaariset kyhmyt.

11. Progressiivinen ILD: Määritelty täyttävän ≥1 seuraavista kriteereistä 24 kuukauden sisällä seulontakäynnistä.

    1. ≥10 % suhteellinen lasku FVC %:ssa ennustettu (%pred)
    2. FVC:n suhteellinen lasku ≥ 5 mutta < 10 %, kun hengenahdistus pahenee.
    3. ≥ 5 mutta < 10 % suhteellinen lasku FVC:ssä % ennen rintakehän HRCT fibroottisten muutosten pahenemista
    4. Hengenahduksen paheneminen ja rintakehän HRCT-fibroosin paheneminen
12. ILD:n vakavuus: FVC > 40 % ennustetusta ja ≤ 80 % ennustetusta.

13. Hoitostandardi (SOC) -hoito: (katso yksityiskohdat: SOC-immunosuppressio ja huuhtoutuminen kohdasta 6.2)

    1. Sallittu SOC sisältää enintään 2: 1 glukokortikoidi (GC) ja 1 ei-GC immunosuppressiivinen lääke (IS) tai 2 ei-GC immunosuppressiivista lääkettä.
    2. SOC-hoidon sallitun IS-komponentin on oltava aloitettu vähintään 12 viikkoa ennen seulontakäyntiä ja oltava vakaa vähintään 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä.
    3. SOC-hoidon sallitun GC-komponentin on oltava aloitettu vähintään 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä, ja sen on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen seulontakäyntiä.
    4. Sallitut IS ja GC:

    Glukokortikoidi (maksimiannos ≤ 20 mg/vrk; prednisonia ekvivalentti). Mykofenolaattimofetiili (maksimiannos 3 g/vrk) Mykofenolihappo (enimmäisannos 1440 mg/vrk) Atsatiopriini (maksimiannos 2,5 mg/kg/vrk) Metotreksaatti (maksimiannos 25 mg/viikko Takrolimuusi (maksimiannos 10 mg/vrk) Siklosporiini enimmäisannos 200 mg/vrk) Leflunomidi (enimmäisannos 20 mg/vrk) Sulfasalatsiini (enimmäisannos 3 g/vrk) IVIG (intravenous immunoglobulin) tai SQIG (subkutaaninen immunoglobuliini) (maksimiannos 2gm/kg/kk). Rituksimabi on sallittu, jos sitä annetaan ≥ 4 viikkoa ennen seulontaa. Hydroksiklorokiini on sallittu, eikä sitä pidetä SOC IS -hoitona. Inhaloitavat lääkkeet keuhkosairauden hoitoon ovat sallittuja, jos ne aloitetaan > 4 viikkoa ennen seulontaa.

    Sen pitäisi pysyä vakaana koko tutkimuksen ajan.

14. Negatiivinen raskaustesti

Poissulkemiskriteerit:

1. Suunnitellut suuret kirurgiset toimenpiteet 24 viikon koeajan sisällä.
2. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana.

3. Hedelmällisessä iässä olevat naiset* eivät halua tai pysty käyttämään vähintään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää.

   1. Lisääntymiskykyiset naiset: erittäin tehokkaan ehkäisyn käyttö vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista ja suostumus tällaisen menetelmän käyttöön tutkimukseen osallistumisen aikana ja vielä 28 päivän ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
   2. Lisääntymiskykyiset miehet: Kondomin tai muiden menetelmien käyttö tehokkaan ehkäisyn varmistamiseksi kumppanin kanssa

   Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisyistä ovat:

   • Hyväksytty hormonaalinen ehkäisyvalmiste, kuten suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, ohjeiden mukaan käytettävä hätäehkäisy, laastarit, implantit, injektiot, renkaat tai hormonaalisesti kyllästetty kohdunsisäinen väline (IUD)

     • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto.

4. Vaikea keuhkosairaus määritellään seulonta edeltäneiden 6 kuukauden aikana seuraavasti:

   1. FVC ≤40 prosenttia ennustettu
   2. DLCO <30 % ennustetusta prosentista (korjattu Hb:lle)
   3. O2-tarve ≥10 L levossa kotihappireseptin perusteella.
   4. Potilas, joka on merkitty keuhkonsiirtoon tai käy aktiivisesti läpi keuhkonsiirtoarvioinnin.

5. Keskivaikea tai vaikea aktiivinen lihassairaus myosiitista jonkin kriteerin mukaisesti:

   1. Kreatiinikinaasi (CK) > 1000 U/ml.
   2. Keskivaikeat tai vaikeat dermatomyosiitti-ihottumat tutkijan arvion mukaan (jos ihottumaa esiintyy)
   3. Keskivaikea tai vaikea niveltulehdus tutkijan arvion mukaan
   4. Keskivaikea tai vaikea lihasheikkous istumasta seisomaan 30 sekuntia < 7.
6. Aiempi tai meneillään oleva vakava aktiivinen, krooninen tai toistuva infektio 4 viikon sisällä seulonnasta

7. Merkittävä pulmonaalinen hypertensio (PH) määritellään jollakin seuraavista:

   1. Aiempi kliininen diagnoosi keskivaikeasta tai vaikeasta PH:sta tai merkittävästä oikean sydämen vajaatoiminnasta.
   2. Aiemmat kaikukuvaukset merkittävästä oikean sydämen vajaatoiminnasta tai kohtalaisesta tai vaikeasta PH:sta (TR jet >= 2,9 m/s ja merkkejä oikean kammion (RV) toimintahäiriöstä; TR jet > 3,4; oikean kammion systolinen paine (RVSP) > 40-55 joilla on todisteita RV:n venymisestä tai toimintahäiriöstä ja RVSP > 55 riippumatta.
   3. Oikean sydämen katetrointi, jonka sydänindeksi on ≤ 2,2 l/min/m² tai keuhkoverenpainetaudin (mPAP) vaikeusaste >40 elohopeaa (mmHg) ja keuhkokapillaarin kiilapaine (PCWP) <15 mmHg
   4. PH, joka vaatii oraalista, IV- tai inhaloitavaa hoitoa (kuten epoprostenoli, treprostiniili, iloprosti, bosentaani, ambrisentaani, sildenafiili ja tadalafiili).

8. Lisääntynyt verenvuotoriski, jonka määrittelee jokin seuraavista:

   1. Potilaat, jotka tarvitsevat

      • Fibrinolyysi, täyden annoksen terapeuttinen antikoagulaatio (esim. K-vitamiiniantagonistit, suorat trombiinin estäjät, hepariini, tekijä Xa:n estäjät, pienen molekyylipainon hepariini)
      • Suuriannoksinen verihiutaleiden vastainen hoito (> 325 mg asetyylisalisyylihappoa tai > 75 mg klopidogreelia).
   2. Hemorragisen keskushermoston (CNS) tapahtuma historiassa 12 kuukauden sisällä seulonnasta.

   3. Mikä tahansa seuraavista 3 kuukauden sisällä seulonnasta:

      • Hemoptysis tai hematuria
      • Aktiivinen maha-suolikanavan (GI) verenvuoto tai aktiiviset GI-haavat.
   4. Koagulaatioparametrit: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >2, protrombiiniajan (PT) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) pidentyminen > 1,5 x ULN seulonnassa.
9. Aiempi tromboottinen tapahtuma (mukaan lukien aivohalvaus ja ohimenevä iskeeminen kohtaus) 12 kuukauden sisällä seulonnasta.

10. Vaikea sydän- ja verisuonisairaus, mikä tahansa seuraavista:

    1. Vaikea verenpaine, jota ei ole saatu hallintaan hoidon aikana (≥160/100 mmHg), 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
    2. Sydäninfarkti tai epästabiili sydämen angina pectoris 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
11. Potilaat, joilla on taustalla oleva krooninen maksasairaus (Child-Pugh A, B tai C maksan vajaatoiminta).
12. Tunnettu yliherkkyys koelääkkeelle tai sen aineosille (esim. soijalesitiini)
13. Muut sairaudet, jotka voivat häiritä testausmenettelyjä tai tutkijan arviota, voivat häiritä tutkimukseen osallistumista (kuten merkittävät GI-ongelmat, kuten ärtyvän suolen oireyhtymä, tulehduksellinen suolistosairaus, äskettäinen vatsan leikkaus, divertikulaarinen sairaus) tai merkittävät muut keuhkosairaudet (kuten vaikea ahtauttava keuhkosairaus, kuten vaikea astma tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus jne.) tai saattaa vaarantaa potilaan osallistuessaan tähän tutkimukseen.
14. Muun sairauden kuin ILD:n elinajanodote < 2,5 vuotta (tutkijan arvio).
15. Tutkijan näkemyksen mukaan mikä tahansa tila, joka estää osallistumisen ja tutkimukseen saamisen loppuun, mukaan lukien aktiivinen alkoholin ja huumeiden väärinkäyttö tai potilaat, jotka eivät pysty ymmärtämään tai noudattamaan koemenettelyjä.
16. Muuta tutkimushoitoa saatiin 1 kuukauden tai 6 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi oli suurempi) sisällä ennen seulontakäyntiä.
17. Aiempi hoito nintedanibilla tai pirfenidonilla (lääkettä otettu ≥ 1 kuukauden ajan tai aiempi intoleranssi/sivuvaikutuksia)

18. Yhden tai useamman seuraavan lääkkeen nykyinen tai äskettäinen käyttö (katso lisätietoja: SOC-immunosuppressio ja huuhtoutuminen kohdasta 6.2)

    1. Syklofosfamidi 3 kuukauden sisällä lähtötasosta.
    2. Rituksimabi 4 viikon kuluessa lähtötasosta.
    3. Kasvainnekroositekijä (infliksimabi, golimumabi tai sertolitsumabi) 8 viikon sisällä tai adalimumabi 4 viikon sisällä ja etanersepti 2 viikon sisällä lähtötasosta.
    4. Januskinaasin estäjät (tofasitinibi, upadasitinibi, baritsitinibi, muut) 4 viikon sisällä lähtötasosta.
    5. Anakinra viikon sisällä lähtötasosta.
    6. Muut biologiset aineet, kuten tosilitsumabi, abatasepti jne. 4 viikon sisällä lähtötasosta.

19. Turvallisuuslaboratorion poikkeavuus, kuten jokin alla olevista

    1. Aspartaattitransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 1,5 x ULN seulonnassa, ellei sen katsota johtuvan aktiivisesta myosiitista, jolloin CK on myös epänormaalisti kohonnut ja ASAT- tai ALAT-suhteen CK-tasoilla (oikaistu x ULN) olla < 2,0 ja gamma-glutamyylitransferaasi < 2,0 x ULN.
    2. Bilirubiini > 1,5 x ULN seulonnassa
    3. Kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla seulonnassa.
    4. Hgb < 9,0
    5. Verihiutalemäärä < 100 000/mm3

    6. Valkosolut < 3000/mm3

       -