肌炎间质性肺病尼达尼布试验 (MINT)

纳入标准：

1. 受试者已提供书面知情同意书
2. 当地主治医师的批准（仅在对远程患者以及未在当地积极管理的当地患者进行预筛查时完成）。
3. 受试者居住在美国
4. 成人：年龄≥18岁
5. 受试者可以说、读和理解英语或西班牙语
6. 受试者愿意并有能力执行所有研究程序。
7. PFT 实验室技术人员/医学博士根据美国胸科学会指南通过远程医疗确认了家庭肺量计的有效性/可重复性。
8. 具有生育潜力的男性和女性必须同意在试用期间使用 2 种可靠的节育方法。

9. 确诊肌炎（2017 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟分类标准或存在以下肌炎特异性或相关自身抗体之一）。

   1. 抗合成酶自身抗体（抗 Jo-1、-PL-7、-PL-12、-EJ、-OJ、-KS、-Tyr、-Zo）
   2. 抗 MDA5、TIF1-伽马、Mi-2、NXP2/MJ、SAE、HMGCR、SRP
   3. 抗 PM/Scl、Ku、U1RNP、Ro5、2/60 或 SSA（在没有系统性硬化症或原发性干燥综合征的临床诊断的情况下）。

10. 纤维化间质性肺病 (ILD)：

    1. 纤维化 ILD（网状改变、牵拉性支气管扩张和/或蜂窝征）筛查访视后 12 个月内进行 HRCT 胸部检查
    2. 没有其他可识别的纤维化原因
    3. 预期并接受以下共存特征：磨玻璃影、上肺或支气管血管周围为主、马赛克衰减、空气滞留、实变和小叶中心结节。

11. 进行性 ILD：定义为在筛查访视后 24 个月内满足 ≥ 1 个以下标准。

    1. ≥10% 预测的 FVC% 相对下降 (%pred)
    2. FVC %pred 相对下降 ≥ 5 但 <10% 且呼吸困难恶化。
    3. 随着胸部 HRCT 纤维化变化恶化，FVC %pred ≥ 5 但 <10% 相对下降
    4. 呼吸困难加重，胸部 HRCT 纤维化加重
12. ILD 的严重程度：FVC > 预测值的 40% 且≤ 预测值的 80%。

13. 护理标准 (SOC) 疗法：（有关详细信息，请参阅：第 6.2 节下的 SOC 免疫抑制和洗脱）

    1. 允许的 SOC 最多包括 2 种：1 种糖皮质激素 (GC) 和 1 种非 GC 免疫抑制药物 (IS) 或 2 种非 GC 免疫抑制药物。
    2. SOC 方案中允许的 IS 组成部分必须至少在 12 周前开始，并且在筛选访视前至少稳定 4 周。
    3. SOC 方案中允许的 GC 成分必须至少在 4 周前开始，并且在筛选访视前至少稳定 2 周。
    4. 允许的 IS 和 GC：

    糖皮质激素（最大剂量≤20 mg/天；泼尼松当量）。 霉酚酸酯（最大剂量 3 gm/天） 霉酚酸（最大剂量 1440 mg/天） 硫唑嘌呤（最大剂量 2.5 mg/kg/天） 甲氨蝶呤（最大剂量 25 mg/周 他克莫司（最大剂量 10 mg/天）最大剂量 200 mg/天） 来氟米特（最大剂量 20 mg/天） 柳氮磺胺吡啶（最大剂量 3 gm/天） IVIG（静脉内免疫球蛋白）或 SQIG（皮下免疫球蛋白）（最大剂量 2 gm/kg/月）。 如果在筛查前 ≥ 4 周给予利妥昔单抗，则允许使用羟氯喹，并且不将其视为 SOC IS 疗法。 如果在筛选前 > 4 周开始，则允许吸入治疗肺部疾病的药物。

    在整个研究过程中应保持稳定。

14. 妊娠试验阴性

排除标准：

1. 计划在 24 周的试用期内进行重大手术。
2. 怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的女性。

3. 有生育能力*的妇女不愿意或不能使用至少两种高效的节育方法。

   1. 对于具有生殖潜力的女性：在研究药物给药前使用高效避孕至少 1 个月，并同意在研究参与期间使用这种方法，并在研究药物给药结束后额外使用 28 天。
   2. 对于具有生殖潜力的男性：使用避孕套或其他方法确保与伴侣有效避孕

   高效避孕的例子是：

   • 经批准的激素避孕药，例如口服避孕药、按指示使用的紧急避孕药、贴剂、植入物、注射剂、环或激素浸渍宫内节育器 (IUD)

     • 女性被认为具有生育潜力，即生育能力，月经初潮后，直到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。

4. 在筛选前的最后 6 个月内，严重肺部疾病的定义如下：

   1. FVC ≤ 40% 预计值
   2. DLCO < 预测百分比的 30%（针对 Hb 进行了校正）
   3. 根据家庭氧气处方，静息时 O2 要求≥10 L。
   4. 被列为肺移植或正在积极进行肺移植评估的患者。

5. 根据任何一项标准，由肌炎引起的中度至重度活动性肌肉疾病：

   1. 肌酸激酶 (CK) > 1000 U/mL。
   2. 根据研究者的评估，中度至重度皮肌炎皮疹（如果出现皮疹）
   3. 根据研究者评估，中度至重度关节炎
   4. 根据坐立 30 秒 < 7 的中度至重度肌肉无力。
6. 筛选后 4 周内有或正在发生严重活动性、慢性或复发性感染的病史

7. 显着肺动脉高压 (PH) 由以下任何一项定义：

   1. 先前的中度至重度 PH 或显着右心衰竭的临床诊断。
   2. 显着右心衰竭或中度至重度 PH 的超声心动图证据史（TR 射流 >= 2.9 m/s 和右心室 (RV) 功能障碍的迹象；TR 射流 > 3.4；右心室收缩压 (RVSP) > 40-55有 RV 应变或功能障碍的证据；并且 RVSP > 55 无论如何。
   3. 右心导管检查史显示心脏指数 ≤ 2.2 l/min/m² 或肺动脉高压 (mPAP) 严重程度 >40 毫米汞柱 (mmHg) 且肺毛细血管楔压 (PCWP) <15mmHg
   4. PH 需要口服、静脉或吸入治疗（如依前列醇、曲前列尼、伊洛前列素、波生坦、安立生坦、西地那非和他达拉非）。

8. 出血风险增加，定义为以下任何一项：

   1. 需要的患者

      • 纤维蛋白溶解、全剂量治疗性抗凝（例如 维生素 K 拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、肝素、Xa 因子抑制剂、低分子肝素）
      • 高剂量抗血小板治疗（>325mg 乙酰水杨酸或>75mg 氯吡格雷）。
   2. 筛选后 12 个月内有出血性中枢神经系统 (CNS) 事件史。

   3. 筛选后 3 个月内出现以下任何一项：

      • 咯血或血尿
      • 活动性胃肠道 (GI) 出血或活动性胃肠道溃疡。
   4. 凝血参数：国际标准化比值 (INR) > 2，凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 在筛选时延长 > 1.5 x ULN。
9. 筛选后 12 个月内的血栓事件史（包括中风和短暂性脑缺血发作）。

10. 严重的心血管疾病，以下任何一项：

    1. 筛选后 6 个月内严重高血压，治疗未控制（≥160/100 mmHg）。
    2. 筛选后 6 个月内发生心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
11. 患有潜在慢性肝病（Child-Pugh A、B 或 C 肝功能损害）的患者。
12. 已知对试验药物或其成分过敏（即 大豆卵磷脂）
13. 其他可能干扰测试程序或研究者判断的疾病可能会干扰试验参与（例如严重的胃肠道问题，如肠易激综合征、炎症性肠病、近期腹部手术、憩室病），或其他严重的肺部疾病（例如如严重的阻塞性肺病，如严重的哮喘或严重的慢性阻塞性肺病等）或可能使患者在参与本试验时处于危险之中。
14. ILD 以外疾病的预期寿命 < 2.5 年（研究者评估）。
15. 研究者认为，任何妨碍参与和完成研究的情况，包括酒精和药物滥用或患者无法理解或遵循试验程序。
16. 在筛选访视前 1 个月或 6 个半衰期（以较长者为准）内接受了其他研究性治疗。
17. 既往接受尼达尼布或吡非尼酮治疗（服用该药物≥ 1 个月或有不耐受/副作用史）

18. 当前或最近使用以下一种或多种药物（有关详细信息，请参阅第 6.2 节下的 SOC 免疫抑制和清除）

    1. 基线 3 个月内使用环磷酰胺。
    2. 基线 4 周内的利妥昔单抗。
    3. 8 周内使用抗肿瘤坏死因子（英夫利昔单抗、戈利木单抗或赛妥珠单抗）或 4 周内使用阿达木单抗，以及基线 2 周内使用依那西普。
    4. 基线 4 周内使用 Janus 激酶抑制剂（托法替尼、upadacitinib、baricitinib 等）。
    5. 基线 1 周内的阿那白滞素。
    6. 基线4周内其他生物制剂如托珠单抗、阿巴西普等。

19. 安全实验室异常为以下任何一项

    1. 筛选时天冬氨酸转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 1.5 x ULN，除非被认为是由于活动性肌炎，在这种情况下 CK 也异常升高，AST 或 ALT 与 CK 水平的比率（调整为 x ULN）应该< 2.0 且γ-谷氨酰转移酶 < 2.0 x ULN。
    2. 筛选时胆红素 > 1.5 x ULN
    3. 筛选时通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 <30 mL/min。
    4. 血红蛋白 < 9.0
    5. 血小板计数 < 100,000/mm3

    6. 白细胞 < 3000/mm3

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