Myositis interstitiële longziekte Nintedanib-onderzoek (MINT)

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
2. Goedkeuring van de lokale behandelende arts (uitgevoerd bij pre-screening alleen voor patiënten op afstand en voor patiënten op de lokale locatie die niet actief worden beheerd op de lokale locatie).
3. Onderwerp woont in de Verenigde Staten
4. Volwassene: Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Onderwerp kan Engels of Spaans spreken, lezen en begrijpen
6. Proefpersoon is bereid en in staat om alle onderzoeksprocedures uit te voeren.
7. Geldigheid/herhaalbaarheid van thuisspirometrie bevestigd door PFT-laboratoriumtechnicus/MD via telegeneeskunde volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society.
8. Mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen om tijdens de proefperiode 2 betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken.

9. Bevestigde diagnose van myositis (classificatiecriteria van American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2017 of aanwezigheid van een van de volgende myositis-specifieke of geassocieerde auto-antilichamen).

   1. Anti-synthetase auto-antilichaam (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 of SSA (bij afwezigheid van klinische diagnose van systemische sclerose of primair syndroom van Sjögren).

10. Fibroserende interstitiële longziekte (ILD):

    1. HRCT-thorax binnen 12 maanden na screeningbezoek met fibroserende ILD (reticulaire veranderingen, tractiebronchiëctasie en/of honingraatvorming)
    2. Geen andere identificeerbare oorzaak van fibrose
    3. De volgende naast elkaar bestaande kenmerken worden verwacht en geaccepteerd: matglas-opaciteit, overheersing van de bovenste long of peri-bronchovasculaire, mozaïekverzwakking, luchtinsluiting, consolidatie en centrilobulaire knobbeltjes.

11. Progressieve ILD: Gedefinieerd als het voldoen aan ≥1 van de volgende criteria binnen 24 maanden na het screeningbezoek.

    1. ≥10% relatieve afname in FVC% voorspeld (%pred)
    2. ≥5 maar <10% relatieve afname in FVC %pred met verergering van kortademigheid.
    3. ≥5 maar <10% relatieve afname in FVC %pred met verslechterende HRCT fibrotische veranderingen op de borst
    4. Verergering van kortademigheid met verslechtering van HRCT-fibrose op de borst
12. De ernst van ILD: FVC > 40% van voorspeld en ≤ 80% van voorspeld.

13. Standard of care (SOC) therapie: (Zie: SOC immunosuppressie en wash-out in rubriek 6.2 voor details)

    1. Toegestane SOC omvat maximaal 2: 1 glucocorticoïde (GC) en 1 niet-GC immunosuppressieve medicatie (IS) of 2 niet-GC immunosuppressieve medicatie.
    2. De toegestane IS-component van het SOC-regime moet ten minste 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn gestart en gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn.
    3. De toegestane GC-component van het SOC-regime moet ten minste 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn gestart en gedurende ten minste 2 weken stabiel zijn.
    4. Toegestane IS en GC:

    Glucocorticoïd (maximale dosis ≤20 mg/dag; prednison-equivalent). Mycofenolaatmofetil (max. dosis 3 g/dag) Mycofenolzuur (max. dosis 1440 mg/dag) Azathioprine (max. dosis 2,5 mg/kg/dag) Methotrexaat (max. dosis 25 mg/week Tacrolimus (max. dosis 10 mg/dag) Cyclosporine (max. max. dosis 200 mg/dag) Leflunomide (max. dosis 20 mg/dag) Sulfasalazine (max. dosis 3 g/dag) IVIG (intraveneus immunoglobuline) of SQIG (subcutaan immunoglobuline) (max. dosis 2 g/kg/maand). Rituximab is toegestaan ​​als het ≥4 weken voor de screening wordt gegeven. Hydroxychloroquine is toegestaan ​​en wordt niet beschouwd als SOC IS-therapie. Inhalatiemedicatie(s) voor longziekte is toegestaan ​​mits gestart > 4 weken voor screening.

    Moet tijdens het onderzoek stabiel blijven.

14. Negatieve zwangerschapstest

Uitsluitingscriteria:

1. Geplande grote chirurgische ingrepen binnen de proefperiode van 24 weken.
2. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.

3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd* die niet bereid of in staat zijn om ten minste twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.

   1. Voor vruchtbare vrouwen: gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende ten minste 1 maand vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en toestemming om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende nog eens 28 dagen na het einde van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Voor mannen die zich kunnen voortplanten: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met een partner te garanderen

   Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptie zijn:

   • Een goedgekeurd hormonaal anticonceptiemiddel zoals orale anticonceptiva, noodanticonceptie gebruikt zoals voorgeschreven, pleisters, implantaten, injecties, ringen of hormonaal geïmpregneerd spiraaltje (IUD)

     • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

4. Ernstige longziekte wordt gedefinieerd door het volgende binnen de laatste 6 maanden vóór de screening:

   1. FVC ≤40 procent voorspeld
   2. DLCO <30% van percentage voorspeld (gecorrigeerd voor Hb)
   3. O2-behoefte van ≥10 L in rust op basis van zuurstofvoorschrift thuis.
   4. Patiënt staat op de lijst voor longtransplantatie of ondergaat actief een longtransplantatie-evaluatie.

5. Matige tot ernstige actieve spierziekte door myositis volgens een van de criteria:

   1. Creatinekinase (CK) > 1000 E/ml.
   2. Matige tot ernstige huiduitslag door dermatomyositis volgens de beoordeling van de onderzoeker (indien huiduitslag aanwezig)
   3. Matige tot ernstige artritis volgens de beoordeling van de onderzoeker
   4. Matige tot ernstige spierzwakte volgens Zit tot Sta 30 seconden van < 7.
6. Geschiedenis van of aanhoudende ernstige actieve, chronische of terugkerende infectie binnen 4 weken na screening

7. Significante pulmonale hypertensie (PH) wordt gedefinieerd door een van de volgende:

   1. Eerdere klinische diagnose van matige tot ernstige PH of significant rechtshartfalen.
   2. Voorgeschiedenis van echocardiografisch bewijs van significant rechterhartfalen of matige tot ernstige PH (TR-jet >= 2,9 m/s en tekenen van disfunctie van de rechterventrikel (RV); TR-jet > 3,4; een systolische druk van de rechterventrikel (RVSP) > 40-55 met tekenen van RV-belasting of disfunctie, en ongeacht RVSP > 55.
   3. Voorgeschiedenis van rechterhartkatheterisatie met een cardiale index ≤ 2,2 l/min/m² of ernst van pulmonale hypertensie (mPAP) >40 millimeter kwik (mmHg) met een pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) <15 mmHg
   4. PH waarvoor orale, IV- of inhalatietherapie nodig is (zoals epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, ambrisentan, sildenafil en tadalafil).

8. Verhoogd bloedingsrisico, gedefinieerd door een van de volgende:

   1. Patiënten die nodig hebben

      • Fibrinolyse, volledige dosis therapeutische antistolling (bijv. vitamine K-antagonisten, directe trombineremmers, heparine, factor Xa-remmers, laagmoleculaire heparine)
      • Hoge dosis plaatjesaggregatieremmers (>325 mg acetylsalicylzuur of >75 mg clopidogrel).
   2. Geschiedenis van een hemorragische gebeurtenis in het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen 12 maanden na screening.

   3. Een van de volgende binnen 3 maanden na screening:

      • Bloedspuwing of hematurie
      • Actieve gastro-intestinale (GI) bloedingen of actieve GI-zweren.
   4. Stollingsparameters: International Normalised Ratio (INR) >2, verlenging van protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) met >1,5 x ULN bij screening.
9. Geschiedenis van een trombotische gebeurtenis (inclusief beroerte en TIA) binnen 12 maanden na screening.

10. Ernstige hart- en vaatziekten, een van de volgende:

    1. Ernstige hypertensie, ongecontroleerd onder behandeling (≥160/100 mmHg), binnen 6 maanden na screening.
    2. Myocardinfarct of onstabiele cardiale angina binnen 6 maanden na screening.
11. Patiënten met een onderliggende chronische leverziekte (Child-Pugh A, B of C leverinsufficiëntie).
12. Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksmedicatie of de componenten ervan (d.w.z. sojalecithine)
13. Andere ziekten die testprocedures kunnen verstoren of naar het oordeel van de onderzoeker kunnen interfereren met deelname aan het onderzoek (zoals significante gastro-intestinale problemen zoals prikkelbare darmsyndroom, inflammatoire darmziekte, recente buikoperatie, divertikelziekte), of significante andere longziekten (zoals zoals ernstige obstructieve longziekte zoals ernstige astma of ernstige chronische obstructieve longziekte, enz.) of kan de patiënt in gevaar brengen bij deelname aan dit onderzoek.
14. Levensverwachting voor een andere ziekte dan ILD < 2,5 jaar (beoordeling door de onderzoeker).
15. Naar de mening van de onderzoeker, elke aandoening die deelname aan en voltooiing van het onderzoek verhindert, inclusief actief alcohol- en drugsmisbruik of patiënten die de procedures van het onderzoek niet kunnen begrijpen of volgen.
16. Andere experimentele therapie werd ontvangen binnen 1 maand of 6 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer was) vóór het screeningsbezoek.
17. Eerdere behandeling met nintedanib of pirfenidon (gebruikt het geneesmiddel gedurende ≥ 1 maand of voorgeschiedenis van intolerantie/bijwerkingen)

18. Huidig ​​of recent gebruik van een of meer van de volgende geneesmiddelen (zie: SOC immunosuppressie en wash-out onder rubriek 6.2 voor details)

    1. Cyclofosfamide binnen 3 maanden na baseline.
    2. Rituximab binnen 4 weken na baseline.
    3. Antitumornecrosefactor (infliximab, golimumab of certolizumab) binnen 8 weken of adalimumab binnen 4 weken en etanercept binnen 2 weken na baseline.
    4. Januskinaseremmers (tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, andere) binnen 4 weken na baseline.
    5. Anakinra binnen 1 week na baseline.
    6. Andere biologische agentia zoals tocilizumab, abatacept, etc. binnen 4 weken na baseline.

19. Afwijking van het veiligheidslaboratorium zoals een van de onderstaande

    1. Aspartaattransferase (AST), alanineaminotransferase (ALAT) > 1,5 x ULN bij screening, tenzij wordt aangenomen dat dit het gevolg is van actieve myositis, in welk geval CK ook abnormaal verhoogd is en de verhouding van AST of ALT per CK-spiegel (aangepast als x ULN) moet wees < 2,0 en gamma-glutamyltransferase < 2,0 x ULN.
    2. Bilirubine > 1,5 x ULN bij screening
    3. Creatinineklaring <30 ml/min berekend met Cockcroft-Gault-formule bij screening.
    4. Hgb < 9,0
    5. Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3

    6. Witte bloedcellen < 3000/mm3

       -