Immunologisk tolerance hos patienter med mismatchede nyretransplantationer

Inklusionskriterier for modtagere:

1. Alder 18 og ældre
2. Modtagelse af en HLA-enkelt haplotype-matchet relateret levende donor eller 0-3-antigen (ved A, B, C, DR) HLA-mismatchet ikke-beslægtet levende donor kombineret nyre- og hæmatopoietisk stamcelletransplantation (de første seks forsøgspersoner vil være HLA-enkelt haplotype-matchede; de sidste to forsøgspersoner kan enten være HLA enkelt-haplotype-matchet eller 0-3 antigen (ved A, B, C, DR) HLA mismatchet)
3. Aftale om deltagelse i undersøgelsen og mulighed for at give informeret samtykke
4. Opfylder institutionelle kriterier for nyre- og allogen HSC-transplantation
5. Bor eller er villig til at blive inden for 3 timers afstand fra UCLA Medical Center med landtransport i de første seks måneder efter nyretransplantation
6. Ingen kendt kontraindikation for administration af rATG eller stråling
7. Hvis en patient er en kvinde med reproduktionspotentiale (dvs. ingen dokumenteret fravær af æggestokke eller livmoder, anamnese med tubal ligering eller postmenopausal status) skal patienten bekræftes ikke at være gravid ved en serum- eller uringraviditetstest og skal acceptere at praktisere en pålidelig form for prævention, herunder hormonbehandlinger, barrieremetoder eller intrauterin enhed under undersøgelsens varighed
8. Mænd i den fødedygtige alder skal give samtykke til at bruge pålidelige og effektive metoder for at undgå graviditet
9. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70
10. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktur (LVEF) ≥ 40 % ved MUGA (Multi Gated Acquisition) scanning eller ekkokardiogram
11. Tilstrækkelig lungefunktion defineret som FVC og DLCO på ≥ 50 % af forventet
12. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal og ASAT/ALT ≤ 2,0 gange den øvre grænse for normal
13. Tilstrækkelig social støtte baseret på evaluering fra UCLA nyretransplantationsteamet licenseret klinisk socialarbejder
14. Negativ test for COVID 19 ved RT -PCR og/eller har modtaget COVID 19 vaccinationer

Ekskluderingskriterier for modtagere:

1. ABO-inkompatibilitet med donor
2. Tidligere solid organtransplantation
3. Multiorgantransplantation
4. Tidligere behandling med rATG eller en kendt allergi over for kaninproteiner
5. Tidligere behandling med belumosudil (KD025)

6. Anamnese med aktiv malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom >2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling og lav potentiel risiko for tilbagefald
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   3. Kræft med meget lav risiko og lav risiko behandlet tilstrækkeligt eller under aktiv overvågning
   4. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ og DCIS
7. Gravid (bekræftet ved urin- eller serumgraviditetstest) eller ammende
8. Leukopeni (med et antal hvide blodlegemer < 3.000/µL) eller trombocytopeni (med et blodpladetal < 100.000/µL)
9. INR og/eller PTT ≥ 1,5X øvre grænser for institutionel normal
10. Positiv HLA DSA
11. Aktiv bakteriel, svampe-, mykobakteriel eller viral infektion (herunder aktiv hepatitis B og/eller C eller West Nile Virus)
12. Seropositivitet for HIV 1, HIV 2, HTLV-1 eller HTLV-II
13. Nyresygdom med høj risiko for tilbagefald (dvs. fokal segmental glomerulosklerose)
14. Avanceret leverfibrose eller skrumpelever
15. Kongestiv hjertesvigt, symptomatisk koronararteriesygdom og/eller ukontrolleret hjertearytmi
16. Aktiv ekstrarenal autoimmun sygdom, der kræver immunsuppression
17. Neuropsykiatrisk eller medicinsk sygdom, der udelukker muligheden for at give informeret samtykke og/eller giver patienten en høj risiko for manglende overholdelse af sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen
18. Må ikke have modtaget immunsuppressiv medicin inden for et år efter undersøgelsesbehandlingen. Brug af kortikosteroider ordineret til en tidsbegrænset indikation (</= 4 uger) og stoppet mindst 4 uger før nyretransplantationen er acceptabel.
19. Må ikke have modtaget immunterapi eller immunmodulerende lægemidler såsom immuncheckpoint-hæmmere, tumornekrosefaktorhæmmere, rituximab, intravenøst ​​immunglobulin og interleukin-2 inden for et år efter undersøgelsesbehandlingen
20. Aktuelt eller aktivt misbrug af alkohol og/eller stoffer inden for de sidste 6 måneder
21. Body Mass Index (BMI) ≥ 40
22. Tilstedeværelse af en tilstand eller abnormitet, som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller kvaliteten af ​​dataene.

23. ESRD-patienter med følgende ætiologier

    1. Autoimmun sygdom inklusive lupus
    2. Vaskulitis, der involverer nyrerne (såsom Wegeners granulomatose
    3. Trombotisk trombocytopenisk purpura
    4. Alports syndrom (på grund af øget risiko for at udvikle anti-glomerulær kældermembransygdom efter transplantation (Anti-GBM-sygdom))
24. HgbA1c ≥10
25. Tidligere historie med strålebehandling
26. Historie med ≥ 20 pakker om året rygning. en. Patienter skal afholde sig fra tobaksbrug i ≥ 6 måneder før transplantation

Inklusionskriterier for donorer:

1. Alder 18 år eller ældre
2. HLA enkelt haplotype-matchet relateret levende donor eller 0-3 antigen (ved A, B, C, DR) HLA mismatchet, ikke-beslægtet levende donor
3. Opfylder institutionelle kriterier for levende nyre- og allogen HSPC-transplantationsdonation

4. Medicinsk egnet til at tolerere perifer blodaferese, herunder

   1. Vægt ≥ 110 pund
   2. Hæmoglobin ≥ 11
   3. Antal hvide blodlegemer ≥ 3.000/µL
   4. Blodplader ≥ 120.000/µL
5. Normal serumkemi og koagulationsparameterundersøgelser; eller, hvis unormalt, anses ændringerne ikke for at være klinisk signifikante
6. Negativ test for COVID 19 ved RT -PCR og/eller har modtaget COVID 19 vaccinationer

Udelukkelseskriterier for donorer

1. ABO-inkompatibilitet med modtager
2. Medicinsk uegnet til at tolerere perifer blodaferese (lille kropsstørrelse, dårlig vaskulær adgang, ikke en egnet kandidat til placering af et centralt kateter osv.)
3. Gravid (bekræftet ved urin- eller serumgraviditetstest) eller ammende
4. Seropositivitet for HIV 1, HIV 2, HTLV-I eller HTLV-II
5. Aktiv bakteriel, svampe-, mykobakteriel eller viral infektion (herunder aktiv hepatitis B og/eller C, West Nile Virus)
6. Psykiatrisk, vanedannende, neurologisk eller anden lidelse, der kompromitterer evnen til at give ægte informeret samtykke til deltagelse i denne undersøgelse

7. Anamnese med aktiv malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af:

   1. Tilstrækkelig styret malignitet inden for de seneste to år med lav risiko for tilbagefald kan være acceptabelt efter klinikerens skøn
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ, f.eks. livmoderhalskræft in situ og DCIS
8. Ingen aktuel eller nylig brug af orale antikoagulantia. (Med henblik på denne undersøgelse defineres nylig som mindre end 60 dage før aferese). Aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler skal stoppes 14 dage før aferese.
9. Tilstedeværelse af en tilstand eller abnormitet, som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller kvaliteten af ​​dataene