Immunologische Toleranz bei Patienten mit nicht übereinstimmenden Nierentransplantationen

Einschlusskriterien für Empfänger:

1. Alter 18 und älter
2. Erhalt eines HLA-einzelnen Haplotyp-übereinstimmenden verwandten lebenden Spenders oder 0-3-Antigens (bei A, B, C, DR) HLA-nichtübereinstimmender nicht verwandter lebender Spender einer kombinierten Nieren- und hämatopoetischen Stammzelltransplantation (die ersten sechs Probanden werden HLA-einzelner Haplotyp-übereinstimmend sein; die letzten beiden Probanden können entweder HLA-Single-Haplotyp-übereinstimmend oder 0-3-Antigen (bei A, B, C, DR) HLA-nicht übereinstimmend sein)
3. Zustimmung zur Teilnahme an der Studie und Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung
4. Erfüllt die institutionellen Kriterien für Nieren- und allogene HSC-Transplantationen
5. Wohnhaft oder bereit, innerhalb von 3 Stunden Entfernung vom UCLA Medical Center mit dem Bodentransport für die ersten sechs Monate nach der Nierentransplantation zu bleiben
6. Keine bekannte Kontraindikation für die Verabreichung von rATG oder Bestrahlung
7. Wenn eine Patientin eine gebärfähige Frau ist (d. h. kein dokumentiertes Fehlen von Eierstöcken oder Uterus, Tubenligatur in der Vorgeschichte oder postmenopausaler Status) Die Patientin muss durch einen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin bestätigt werden, dass sie nicht schwanger ist, und muss sich bereit erklären, eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung zu praktizieren, einschließlich Hormonbehandlungen, Barrieremethoden oder Intrauterinpessaren Gerät für die Dauer der Studie
8. Männer im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung zuverlässiger und wirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft zustimmen
9. Karnofsky-Leistungswert (KPS) ≥ 70
10. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktur (LVEF) ≥ 40 % durch MUGA (Multi Gated Acquisition)-Scan oder Echokardiogramm
11. Angemessene Lungenfunktion, definiert als FVC und DLCO von ≥ 50 % des Sollwerts
12. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts und AST/ALT ≤ 2,0-mal die Obergrenze des Normalwerts
13. Angemessene soziale Unterstützung basierend auf der Bewertung durch den vom UCLA-Team für Nierentransplantationen lizenzierten klinischen Sozialarbeiter
14. Negativer Test auf COVID 19 durch RT-PCR und/oder COVID-19-Impfungen erhalten

Ausschlusskriterien für Empfänger:

1. ABO-Inkompatibilität mit Spender
2. Vorherige solide Organtransplantation
3. Multiorgantransplantation
4. Vorherige Behandlung mit rATG oder eine bekannte Allergie gegen Kaninchenproteine
5. Vorherige Behandlung mit Belumosudil (KD025)

6. Vorgeschichte einer aktiven Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von:

   1. Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung > 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   3. Krebs mit sehr niedrigem Risiko und niedrigem Risiko, der angemessen behandelt oder aktiv überwacht wird
   4. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ und DCIS
7. Schwanger (bestätigt durch Schwangerschaftstest im Urin oder Serum) oder stillend
8. Leukopenie (mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen < 3.000/µl) oder Thrombozytopenie (mit einer Thrombozytenzahl < 100.000/µl)
9. INR und/oder PTT ≥ 1,5-fache Obergrenzen des institutionellen Normalwerts
10. Positiver HLA-DSA
11. Aktive bakterielle, pilzliche, mykobakterielle oder virale Infektion (einschließlich aktiver Hepatitis B und/oder C oder West-Nil-Virus)
12. Seropositivität für HIV 1, HIV 2, HTLV-1 oder HTLV-II
13. Nierenerkrankung mit hohem Rezidivrisiko (z. B. fokale segmentale Glomerulosklerose)
14. Fortgeschrittene Leberfibrose oder Leberzirrhose
15. Herzinsuffizienz, symptomatische koronare Herzkrankheit und/oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
16. Aktive extrarenale Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert
17. Neuropsychiatrische oder medizinische Erkrankung, die die Fähigkeit zur Einverständniserklärung ausschließt und/oder den Patienten einem hohen Risiko für die Nichteinhaltung der Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie aussetzt
18. Darf innerhalb eines Jahres nach Studienbehandlung keine immunsuppressiven Medikamente erhalten haben. Die Anwendung von Kortikosteroiden, die für eine zeitlich begrenzte Indikation (</= 4 Wochen) verschrieben und mindestens 4 Wochen vor der Nierentransplantation beendet wurden, ist akzeptabel.
19. Darf innerhalb eines Jahres nach der Studienbehandlung keine Immuntherapie oder immunmodulatorische Medikamente wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Tumornekrosefaktor-Inhibitoren, Rituximab, intravenöses Immunglobulin und Interleukin-2 erhalten haben
20. Aktueller oder aktiver Missbrauch von Alkohol und/oder Drogen innerhalb der letzten 6 Monate
21. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 40
22. Vorhandensein eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würde.

23. ESRD-Patienten mit den folgenden Ätiologien

    1. Autoimmunerkrankung einschließlich Lupus
    2. Vaskulitis mit Beteiligung der Niere (wie Wegener-Granulomatose).
    3. Thrombotische thrombozytopenische Purpura
    4. Alport-Syndrom (aufgrund des erhöhten Risikos, nach der Transplantation eine antiglomeruläre Basalmembranerkrankung (Anti-GBM-Erkrankung) zu entwickeln)
24. HgbA1c ≥10
25. Vorgeschichte der Strahlentherapie
26. Vorgeschichte von ≥ 20 Packungen Rauchen pro Jahr. A. Die Patienten müssen vor der Transplantation für ≥ 6 Monate vom Tabakkonsum abstinent sein

Einschlusskriterien für Spender:

1. Alter 18 oder älter
2. HLA einzelner Haplotyp-übereinstimmender verwandter lebender Spender oder 0-3 Antigen (bei A, B, C, DR) HLA nicht übereinstimmender lebender Spender
3. Erfüllt die institutionellen Kriterien für die Lebendspende von Nieren und allogenen HSPC-Transplantaten

4. Medizinisch geeignet, periphere Blutapherese zu tolerieren, einschließlich

   1. Gewicht ≥ 110 Pfund
   2. Hämoglobin ≥ 11
   3. Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 3.000/µl
   4. Blutplättchen ≥ 120.000/µl
5. Untersuchungen der normalen Serumchemie und Gerinnungsparameter; oder, falls anormal, werden die Veränderungen nicht als klinisch signifikant betrachtet
6. Negativer Test auf COVID 19 durch RT-PCR und/oder COVID-19-Impfungen erhalten

Ausschlusskriterien für Spender

1. ABO-Inkompatibilität mit Empfänger
2. Medizinisch nicht in der Lage, eine periphere Blutapherese zu tolerieren (kleine Körpergröße, schlechter Gefäßzugang, kein geeigneter Kandidat für die Platzierung eines zentralen Katheters usw.)
3. Schwanger (bestätigt durch Schwangerschaftstest im Urin oder Serum) oder stillend
4. Seropositivität für HIV 1, HIV 2, HTLV-I oder HTLV-II
5. Aktive bakterielle, pilzliche, mykobakterielle oder virale Infektion (einschließlich aktiver Hepatitis B und/oder C, West-Nil-Virus)
6. Psychiatrische, süchtige, neurologische oder andere Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, eine echte informierte Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie zu geben

7. Vorgeschichte einer aktiven Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von:

   1. Eine angemessen behandelte bösartige Erkrankung innerhalb der letzten zwei Jahre mit geringem Rezidivrisiko kann nach Ermessen des Arztes akzeptabel sein
   2. Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ, und DCIS
8. Keine aktuelle oder kürzliche Anwendung von oralen Antikoagulanzien. (Für die Zwecke dieser Studie ist „kürzlich“ definiert als weniger als 60 Tage vor der Apherese). Aspirin und nichtsteroidale Antirheumatika müssen 14 Tage vor der Apherese abgesetzt werden.
9. Vorhandensein eines Zustands oder einer Anomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würde