En retrospektiv enkeltcenterundersøgelse af fraktioneret rituximab for at undgå lysissyndrom ved aggressivt B-lymfom (FRILLY)

Tumorlysesyndrom (TLS) opstår som en konsekvens af den hurtige ødelæggelse af maligne celler, spontant og/eller som reaktion på cytotoksiske midler og immunterapier. TLS er et træk ved stærkt proliferative sygdomme med tung tumorbyrde, såsom akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) og højgradige non-Hodgkin-lymfomer (NHL, typisk Burkitts lymfom). TLS udvikles normalt i løbet af den første uge af behandlingen på grund af den pludselige frigivelse af intracellulære ioner, nukleinsyrer og proteinmetabolitter. Disse metaboliske forstyrrelser kan manifestere sig som hyperurikæmi, hyperkaliæmi, hyperfosfatæmi, hypocalcæmi og uræmi, der udsætter patienten for akut nyreinsufficiens, laktatacidose og i sidste ende død i mangel af passende behandling.

For at gøre dem mere praktiske og reproducerbare blev TLS-kriterierne ændret i 2004 af Cairo og Bishop, som også udviklede en klassificering som: 1) biokemisk TLS, der forekommer 3 dage før til 7 dage efter behandlingens start, og 2) klinisk TLS i tilfælde af anfald, hjertearytmi eller signifikant akut nyreskade (AKI). TLS er belastet med betydelig morbiditet og dødelighed.

Historisk set blev TLS-incidens blandt højgradigt non-Hodgkins lymfom (NHL)-patienter rapporteret i så høj som 42 % af tilfældene, med 6 % af klinisk signifikant TLS. I en nyere multicentrisk retrospektiv analyse udført på 722 patienter (37 % NHL, 36 % ALL, 27 % AML), udviklede 5,2 % af patienterne TLS, og blandt dem krævede 25 % intensiv indlæggelse med en relativ dødelighed på 15 %.

Rituximab (Mabthera®, Swissmedic 54378) er et terapeutisk monoklonalt antistof, der binder med høj affinitet til celler, der udtrykker CD20-antigenet fundet på overfladen af ​​maligne og normale B-celler, hvilket inducerer komplementafhængig og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet. Rituximab blev godkendt i 1997 til behandling af CD20-positive B-celle lavgradig NHL, og er nu almindeligt anvendt i hele spektret af B-celle maligniteter. Oprindeligt administreret på et ugentligt skema med i alt 4 til 8 infusioner, infunderes rituximab i øjeblikket sammen med andre cytotoksiske midler hver 3. til 4. uge. Rituximab kan forårsage en massiv cytolyse af B-celler hos nogle patienter, hvilket kan føre til en akut indsættende TLS. TLS blev især rapporteret som det andet signifikante sikkerhedssignal efter administration af rituximab i 1998.

Siden udviklingen af ​​urikolytiske midler (rasburikase) er forekomsten af ​​TLS blevet betydeligt reduceret. Ikke desto mindre er tidlig risiko-stratificering og påbegyndelse af en omfattende støttende behandling obligatorisk i TLS. Grundpillerne i TLS-profylakse og behandling omfatter hydrering og diurese, kontrol af hyperurikæmi med xanthinoxidase-hæmmere, der blokerer endogen urinsyreproduktion fra purin-nukleotider (f. allopurinol) eller urikolytiske midler (rasburikase) og årvågen overvågning af elektrolytabnormiteter.

Derudover blev forebyggende strategier for tumordebulking udviklet, såsom steroider eller lavdosis kemoterapiprofase eller gradvis dosisforøgelse af det cytotoksiske middel som eksemplificeret med administrationen af ​​Bcl2-hæmmeren Venetoclax ved kronisk lymfatisk leukæmi.

For at forhindre TLS, men også andre bivirkninger såsom allergi og cytokin-frigivelsessyndrom under den første administration af rituximab, foreslog nogle få undersøgelser brugen af ​​et fraktioneret og dosisforøgende skema for rituximab-administration i B-celle maligniteter. På Geneva University Hospital (HUG) blev denne strategi i vid udstrækning anvendt på de fleste tilfælde af patienter med en B-celle malignitet med høj risiko for TLS siden offentliggørelsen af ​​disse pionerundersøgelser. Vi sigter mod at undersøge forekomsten og sværhedsgraden af ​​TLS hos patienter med højgradigt B-celle lymfom behandlet på HUG i løbet af de sidste ti år.

Hovedformål At evaluere forekomsten af ​​biokemisk lysis syndrom (LTLS) og klinisk lysis syndrom (CTLS) hos patienter, der modtager fraktioneret Rituximab infusion for højgradigt B-celle lymfom.

Inklusion

• Nydiagnosticerede eller recidiverende histologisk påviste B-celle lymfompatienter behandlet med fraktioneret Rituximab-infusion, betragtet som ≥ 2 på hinanden følgende infusioner med mindst 24 timers mellemrum

Undtagelse

• Ubevist histologisk B-celle lymfom
• Patienter, der får en enkeltdags Rituximab-infusion
• Patienter i langtidsdialyse før Rituximab startede
• Alder ≤ 18 år
• Fravær af skriftligt informeret samtykke