Een retrospectief onderzoek in één centrum naar gefractioneerd rituximab om lysissyndroom bij agressief B-lymfoom te voorkomen (FRILLY)

Tumorlysissyndroom (TLS) treedt op als gevolg van de snelle vernietiging van kwaadaardige cellen, spontaan en/of als reactie op cytotoxische middelen en immunotherapieën. TLS is een kenmerk van zeer proliferatieve ziekten met zware tumorlast, zoals acute lymfoblastische leukemie (B-ALL) en hooggradige non-Hodgkin-lymfomen (NHL, typisch Burkitt-lymfoom). TLS ontwikkelt zich meestal tijdens de eerste week van de behandeling als gevolg van de plotselinge afgifte van intracellulaire ionen, nucleïnezuren en eiwitmetabolieten. Deze metabole stoornissen kunnen zich manifesteren als hyperurikemie, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie en uremie, waardoor de patiënt wordt blootgesteld aan acute nierinsufficiëntie, lactaatacidose en uiteindelijk de dood als er geen passende behandeling is.

Om ze praktischer en reproduceerbaarder te maken, werden de TLS-criteria in 2004 aangepast door Cairo en Bishop, die ook een classificatie ontwikkelden als: 1) biochemische TLS die 3 dagen vóór tot 7 dagen na de start van de therapie optreedt, en 2) klinische TLS bij toevallen, hartritmestoornissen of significant acuut nierletsel (AKI). TLS gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.

Historisch gezien werd TLS-incidentie bij patiënten met hooggradig non-Hodgkin-lymfoom (NHL) gemeld in maar liefst 42% van de gevallen, met 6% van klinisch significante TLS. In een meer recente multicentrische retrospectieve analyse uitgevoerd bij 722 patiënten (37% NHL, 36% ALL, 27% AML), ontwikkelde 5,2% van de patiënten TLS, en onder hen had 25% opname op de intensive care nodig met een relatief sterftecijfer van 15 %.

Rituximab (Mabthera®, Swissmedic 54378) is een therapeutisch monoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit bindt aan cellen die het CD20-antigeen op het oppervlak van kwaadaardige en normale B-cellen tot expressie brengen, waardoor complementafhankelijke en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit wordt veroorzaakt. Goedgekeurd in 1997 voor de behandeling van CD20-positieve B-cel laaggradige NHL, wordt rituximab nu veel gebruikt in het hele spectrum van B-cel maligniteiten. Aanvankelijk toegediend volgens een wekelijks schema met in totaal 4 tot 8 infusies, wordt rituximab momenteel elke 3 tot 4 weken samen met andere cytotoxische middelen toegediend. Rituximab kan bij sommige patiënten een massale cytolyse van B-cellen veroorzaken, wat leidt tot acuut optredende TLS. TLS werd met name gerapporteerd als het tweede significante veiligheidssignaal na toediening van rituximab in 1998.

Sinds de ontwikkeling van uricolytica (rasburicase) is de incidentie van TLS aanzienlijk verminderd. Desalniettemin zijn vroege risicostratificatie en het starten van uitgebreide ondersteunende zorg verplicht bij TLS. De steunpilaren van TLS-profylaxe en -behandeling omvatten hydratatie en diurese, controle van hyperurikemie met xanthine-oxidaseremmers die de endogene productie van urinezuur uit purinenucleotiden blokkeren (bijv. allopurinol) of uricolytica (rasburicase) en waakzame bewaking van elektrolytenafwijkingen.

Bovendien werden preventieve strategieën voor tumordebulking ontwikkeld, zoals steroïden of een lage dosis chemotherapie, profase of een geleidelijke verhoging van de dosis van het cytotoxische middel, zoals geïllustreerd met de toediening van de Bcl2-remmer Venetoclax bij chronische lymfatische leukemie.

Om TLS te voorkomen, maar ook andere bijwerkingen zoals allergie en het cytokine-afgiftesyndroom tijdens de eerste toediening van rituximab, suggereerden enkele studies het gebruik van een gefractioneerd schema en dosisverhogingsschema van rituximab-toediening bij B-cel maligniteiten. In het Universitair Ziekenhuis van Genève (HUG) werd deze strategie op grote schaal toegepast op de meeste gevallen van patiënten met een B-cel maligniteit met een hoog risico op TLS sinds de publicatie van deze baanbrekende studies. We willen de incidentie en ernst van TLS onderzoeken bij patiënten met hooggradig B-cellymfoom die de afgelopen tien jaar bij HUG zijn behandeld.

Hoofddoel Het evalueren van de incidentie van biochemisch lysissyndroom (LTLS) en klinisch lysissyndroom (CTLS) bij patiënten die gefractioneerd Rituximab-infuus krijgen voor hooggradig B-cellymfoom.

Opname

• Patiënten met nieuw gediagnosticeerd of recidiverend histologisch bewezen B-cellymfoom behandeld met gefractioneerde Rituximab-infusie, beschouwd als ≥ 2 opeenvolgende infusies, met een tussenpoos van ten minste 24 uur

Uitsluiting

• Onbewezen histologisch B-cellymfoom
• Patiënten die een enkele dag Rituximab-infusie krijgen
• Patiënten die langdurig werden gedialyseerd voordat Rituximab begon
• Leeftijd ≤ 18 jaar
• Afwezigheid van schriftelijke geïnformeerde toestemming