Eine retrospektive Single-Center-Studie zu fraktioniertem Rituximab zur Vermeidung des Lysis-Syndroms bei aggressivem B-Lymphom (FRILLY)

Das Tumorlysesyndrom (TLS) tritt als Folge der schnellen Zerstörung bösartiger Zellen auf, spontan und/oder als Reaktion auf Zytostatika und Immuntherapien. TLS ist ein Merkmal hochproliferativer Erkrankungen mit hoher Tumorlast, wie der akuten lymphoblastischen Leukämie (B-ALL) und hochgradigen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL, typischerweise Burkitt-Lymphom). TLS entwickeln sich normalerweise während der ersten Behandlungswoche aufgrund der plötzlichen Freisetzung von intrazellulären Ionen, Nukleinsäuren und Proteinmetaboliten. Diese Stoffwechselstörungen können sich als Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie und Urämie äußern, wodurch der Patient einer akuten Niereninsuffizienz, Laktatazidose und schließlich ohne angemessene Behandlung zum Tod ausgesetzt wird.

Um sie praktikabler und reproduzierbarer zu machen, wurden die TLS-Kriterien 2004 von Cairo und Bishop modifiziert, die auch eine Einstufungsklassifizierung entwickelten als: 1) biochemisches TLS, das 3 Tage vor bis 7 Tage nach Therapiebeginn auftritt, und 2) klinisch TLS bei Krampfanfällen, Herzrhythmusstörungen oder signifikanter akuter Nierenschädigung (AKI). TLS ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität belastet.

In der Vergangenheit wurde die TLS-Inzidenz bei Patienten mit hochgradigem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in bis zu 42 % der Fälle berichtet, wobei 6 % klinisch signifikante TLS waren. In einer neueren multizentrischen retrospektiven Analyse, die an 722 Patienten (37 % NHL, 36 % ALL, 27 % AML) durchgeführt wurde, entwickelten 5,2 % der Patienten ein TLS, von denen 25 % eine intensivmedizinische Behandlung mit einer relativen Mortalitätsrate von 15 benötigten %.

Rituximab (Mabthera®, Swissmedic 54378) ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an Zellen bindet, die das CD20-Antigen exprimieren, das auf der Oberfläche von malignen und normalen B-Zellen vorkommt, und eine Komplement- und Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität induziert. Rituximab wurde 1997 für die Behandlung von niedriggradigem CD20-positiven B-Zell-NHL zugelassen und wird heute in großem Umfang für das gesamte Spektrum maligner B-Zell-Erkrankungen eingesetzt. Ursprünglich wöchentlich mit insgesamt 4 bis 8 Infusionen verabreicht, wird Rituximab derzeit alle 3 bis 4 Wochen zusammen mit anderen Zytostatika infundiert. Rituximab kann bei einigen Patienten eine massive Zytolyse von B-Zellen verursachen, was zu einem akuten TLS-Ausbruch führt. Bemerkenswerterweise wurde TLS als zweites signifikantes Sicherheitssignal nach der Verabreichung von Rituximab im Jahr 1998 gemeldet.

Seit der Entwicklung von Urikolytika (Rasburicase) ist die TLS-Inzidenz deutlich zurückgegangen. Dennoch sind eine frühzeitige Risikostratifizierung und die Einleitung einer umfassenden unterstützenden Behandlung bei TLS zwingend erforderlich. Zu den Hauptstützen der TLS-Prophylaxe und -Behandlung gehören Flüssigkeitszufuhr und Diurese, Kontrolle der Hyperurikämie mit Xanthinoxidase-Inhibitoren, die die endogene Harnsäureproduktion aus Purinnukleotiden (z. Allopurinol) oder Urikolytika (Rasburicase) und wachsame Überwachung von Elektrolytanomalien.

Darüber hinaus wurden präventive Strategien zum Tumordebulking entwickelt, wie z. B. Steroide oder eine niedrig dosierte Chemotherapie in der Prophase oder ein allmähliches Hochfahren der Dosis des zytotoxischen Wirkstoffs, wie am Beispiel der Verabreichung des Bcl2-Inhibitors Venetoclax bei chronischer lymphatischer Leukämie gezeigt.

Um TLS, aber auch andere Nebenwirkungen wie Allergie und Zytokin-Freisetzungssyndrom während der ersten Verabreichung von Rituximab zu verhindern, schlugen einige Studien die Verwendung eines fraktionierten und ansteigenden Schemas der Rituximab-Verabreichung bei bösartigen B-Zell-Erkrankungen vor. Im Universitätsspital Genf (HUG) wurde diese Strategie seit der Veröffentlichung dieser Pionierstudien in großem Umfang auf die meisten Fälle von Patienten mit einer B-Zell-Malignität mit hohem TLS-Risiko angewendet. Unser Ziel ist es, die Inzidenz und den Schweregrad von TLS bei Patienten mit hochgradigem B-Zell-Lymphom zu untersuchen, die in den letzten zehn Jahren am HUG behandelt wurden.

Hauptziel Bewertung der Inzidenz des biochemischen Lyse-Syndroms (LTLS) und des klinischen Lyse-Syndroms (CTLS) bei Patienten, die eine fraktionierte Rituximab-Infusion wegen eines hochgradigen B-Zell-Lymphoms erhalten.

Aufnahme

• Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidivierendem histologisch nachgewiesenem B-Zell-Lymphom, die mit einer fraktionierten Rituximab-Infusion behandelt werden, was als ≥ 2 aufeinanderfolgende Infusionen im Abstand von mindestens 24 Stunden angesehen wird

Ausschluss

• Unbewiesenes histologisch B-Zell-Lymphom
• Patienten, die eine eintägige Rituximab-Infusion erhalten
• Patienten unter Langzeitdialyse vor Beginn der Behandlung mit Rituximab
• Alter ≤ 18 Jahre
• Fehlen einer schriftlichen Einverständniserklärung