Retrospektywne jednoośrodkowe badanie dotyczące frakcjonowanego rytuksymabu w celu uniknięcia zespołu lizy w agresywnym chłoniaku B (FRILLY)

Zespół rozpadu guza (TLS) występuje w wyniku szybkiego niszczenia komórek nowotworowych, samoistnie i/lub w odpowiedzi na środki cytotoksyczne i immunoterapie. TLS jest cechą wysoce proliferacyjnych chorób z dużym obciążeniem nowotworem, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna (B-ALL) i chłoniaki nieziarnicze o wysokim stopniu złośliwości (NHL, typowo chłoniak Burkitta). TLS zwykle rozwija się w pierwszym tygodniu leczenia z powodu nagłego uwolnienia wewnątrzkomórkowych jonów, kwasów nukleinowych i metabolitów białek. Te zaburzenia metaboliczne mogą objawiać się hiperurykemią, hiperkaliemią, hiperfosfatemią, hipokalcemią i mocznicą, narażając pacjenta na ostrą niewydolność nerek, kwasicę mleczanową i ostatecznie śmierć w przypadku braku odpowiedniego postępowania.

Aby uczynić je bardziej praktycznymi i powtarzalnymi, kryteria TLS zostały zmodyfikowane w 2004 roku przez Cairo i Bishopa, którzy opracowali również klasyfikację stopniową jako: 1) biochemiczne TLS występujące od 3 dni przed do 7 dni po rozpoczęciu terapii oraz 2) kliniczne TLS w przypadku drgawek, zaburzeń rytmu serca lub znacznego ostrego uszkodzenia nerek (AKI). TLS jest obarczona znaczną chorobowością i śmiertelnością.

Historycznie, częstość występowania TLS wśród pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) o wysokim stopniu złośliwości była zgłaszana aż w 42% przypadków, z 6% klinicznie istotnych TLS. W nowszej wieloośrodkowej analizie retrospektywnej przeprowadzonej na 722 pacjentach (37% NHL, 36% ALL, 27% AML) u 5,2% pacjentów rozwinęła się TLS, a wśród nich 25% wymagało przyjęcia na oddział intensywnej terapii, przy względnej śmiertelności wynoszącej 15 %.

Rytuksymab (Mabthera®, Swissmedic 54378) jest terapeutycznym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z wysokim powinowactwem z komórkami wykazującymi ekspresję antygenu CD20 znajdującego się na powierzchni złośliwych i prawidłowych limfocytów B, indukując cytotoksyczność komórkową zależną od dopełniacza i przeciwciała. Zatwierdzony w 1997 r. do leczenia CD20-dodatnich NHL z komórek B o niskim stopniu złośliwości, rytuksymab jest obecnie szeroko stosowany we wszystkich rodzajach nowotworów złośliwych z komórek B. Początkowo rytuksymab podawany był co tydzień w sumie od 4 do 8 wlewów, a obecnie jest podawany we wlewie razem z innymi lekami cytotoksycznymi co 3 do 4 tygodni. Rytuksymab może powodować masową cytolizę komórek B u niektórych pacjentów, prowadząc do TLS o ostrym początku. Warto zauważyć, że TLS został zgłoszony jako drugi znaczący sygnał bezpieczeństwa po podaniu rytuksymabu w 1998 roku.

Od czasu wynalezienia środków urykolitycznych (rasburykazy) częstość występowania TLS znacznie się zmniejszyła. Niemniej jednak w przypadku TLS obowiązkowa jest wczesna stratyfikacja ryzyka i rozpoczęcie kompleksowej opieki podtrzymującej. Podstawą profilaktyki i leczenia TLS jest nawodnienie i diureza, kontrola hiperurykemii za pomocą inhibitorów oksydazy ksantynowej blokujących endogenną produkcję kwasu moczowego z nukleotydów purynowych (np. allopurinol) lub leki urykolityczne (rasburykaza) oraz uważne monitorowanie zaburzeń elektrolitowych.

Ponadto opracowano zapobiegawcze strategie usuwania guza, takie jak steroidy lub profaza chemioterapii w niskich dawkach lub stopniowe zwiększanie dawki środka cytotoksycznego, czego przykładem jest podawanie inhibitora Bcl2 Venetoklaksu w przewlekłej białaczce limfocytowej.

Aby zapobiec TLS, ale także innym skutkom ubocznym, takim jak alergia i zespół uwalniania cytokin podczas pierwszego podania rytuksymabu, kilka badań sugerowało zastosowanie frakcjonowanego schematu podawania rytuksymabu ze zwiększaniem dawki w nowotworach z komórek B. W Szpitalu Uniwersyteckim w Genewie (HUG) strategia ta była szeroko stosowana w większości przypadków pacjentów z nowotworem złośliwym z komórek B z wysokim ryzykiem TLS od czasu opublikowania tych pionierskich badań. Naszym celem jest zbadanie częstości występowania i nasilenia TLS u pacjentów z chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości leczonych w HUG w ciągu ostatnich dziesięciu lat.

Główny cel Ocena częstości występowania zespołu lizy biochemicznej (LTLS) i zespołu lizy klinicznej (CTLS) u pacjentów otrzymujących frakcjonowany wlew rytuksymabu z powodu chłoniaka B-komórkowego o wysokim stopniu złośliwości.

Włączenie

• Pacjenci z nowo rozpoznanym lub nawrotowym, potwierdzonym histologicznie chłoniakiem z komórek B, leczeni frakcjonowaną infuzją rytuksymabu, uważaną za ≥ 2 kolejne infuzje w odstępie co najmniej 24 godzin

Wykluczenie

• Nieudowodniony histologicznie chłoniak z komórek B
• Pacjenci otrzymujący jednodniową infuzję rytuksymabu
• Pacjenci poddawani długotrwałej dializie przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem
• Wiek ≤ 18 lat
• Brak pisemnej świadomej zgody