En retrospektiv enkeltsenterstudie på fraksjonert rituximab for å unngå lysissyndrom ved aggressivt B-lymfom (FRILLY)

Tumorlysesyndrom (TLS) oppstår som en konsekvens av rask ødeleggelse av ondartede celler, spontant og/eller som respons på cytotoksiske midler og immunterapier. TLS er et trekk ved svært proliferative sykdommer med tung tumorbelastning, som akutt lymfatisk leukemi (B-ALL) og høygradige non-Hodgkin lymfomer (NHL, typisk Burkitts lymfom). TLS utvikles vanligvis i løpet av den første uken av behandlingen på grunn av plutselig frigjøring av intracellulære ioner, nukleinsyrer og proteinmetabolitter. Disse metabolske forstyrrelsene kan manifestere seg som hyperurikemi, hyperkaliemi, hyperfosfatemi, hypokalsemi og uremi, og utsette pasienten for akutt nyresvikt, laktacidose og til slutt død i fravær av passende behandling.

For å gjøre dem mer praktiske og reproduserbare, ble TLS-kriteriene modifisert i 2004 av Kairo og Bishop, som også utviklet en graderingsklassifisering som: 1) biokjemisk TLS som forekommer 3 dager før til 7 dager etter behandlingsstart, og 2) klinisk TLS ved anfall, hjertearytmi eller signifikant akutt nyreskade (AKI). TLS er belastet med betydelig sykelighet og dødelighet.

Historisk ble TLS-forekomst blant pasienter med høy grad av non-Hodgkins lymfom (NHL) rapportert i så høye som 42 % av tilfellene, med 6 % av klinisk signifikant TLS. I en nyere multisentrisk retrospektiv analyse utført på 722 pasienter (37 % NHL, 36 % ALL, 27 % AML), utviklet 5,2 % av pasientene TLS, og blant dem krevde 25 % innleggelse på intensivavdeling med en relativ dødelighet på 15 %.

Rituximab (Mabthera®, Swissmedic 54378) er et terapeutisk monoklonalt antistoff som binder seg med høy affinitet til celler som uttrykker CD20-antigenet som finnes på overflaten av maligne og normale B-celler, og induserer komplementavhengig og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet. Rituximab ble godkjent i 1997 for behandling av CD20-positive B-celle lavgradig NHL, og er nå mye brukt i hele spekteret av B-celle maligniteter. Til å begynne med administreres rituximab på en ukentlig plan for totalt 4 til 8 infusjoner, og rituximab infunderes for tiden sammen med andre cytotoksiske midler hver 3. til 4. uke. Rituximab kan forårsake en massiv cytolyse av B-celler hos noen pasienter som fører til en akutt innsettende TLS. Spesielt ble TLS rapportert som det andre signifikante sikkerhetssignalet etter rituximab-administrasjon i 1998.

Siden utviklingen av urikolytiske midler (rasburikase) har TLS-forekomsten blitt betydelig redusert. Likevel er tidlig risikostratifisering og igangsetting av en omfattende støttebehandling obligatorisk i TLS. Grunnpilarene i TLS-profylakse og behandling inkluderer hydrering og diurese, kontroll av hyperurikemi med xantinoksidase-hemmere som blokkerer endogen urinsyreproduksjon fra purinnukleotider (f. allopurinol) eller urikolytiske midler (rasburikase), og årvåken overvåking av elektrolyttavvik.

I tillegg ble forebyggende strategier for tumordebulking utviklet som steroider eller lavdose kjemoterapiprofase eller gradvis doseøkning av cytotoksisk middel som eksemplifisert med administrering av Bcl2-hemmeren Venetoclax ved kronisk lymfatisk leukemi.

For å forhindre TLS, men også andre bivirkninger som allergi og cytokin-frigjøringssyndrom under den første administrasjonen av rituximab, antydet noen få studier bruk av en fraksjonert og doseopptrappingsplan for rituximab-administrasjon ved B-celle maligniteter. I Geneva University Hospital (HUG) ble denne strategien mye brukt på de fleste tilfeller av pasienter som har en B-celle-malignitet med høy risiko for TLS siden publiseringen av disse pionerstudiene. Vi tar sikte på å undersøke forekomsten og alvorlighetsgraden av TLS hos høygradige B-celle lymfompasienter behandlet ved HUG de siste ti årene.

Hovedmål Å evaluere forekomsten av biokjemisk lysissyndrom (LTLS) og klinisk lysissyndrom (CTLS) hos pasienter som får fraksjonert Rituximab-infusjon for høygradig B-celle lymfom.

Inkludering

• Nydiagnostiserte eller residiverende histologisk påviste B-celle lymfompasienter behandlet med fraksjonert Rituximab-infusjon, ansett som ≥ 2 påfølgende infusjoner, med minst 24 timers mellomrom

Utelukkelse

• Ubevist histologisk B-celle lymfom
• Pasienter som får en enkeltdags Rituximab-infusjon
• Pasienter under langtidsdialyse før Rituximab startet
• Alder ≤ 18 år
• Fravær av skriftlig informert samtykke