Retrospektiivinen yhden keskuksen tutkimus fraktioidusta rituksimabista lyysioireyhtymän välttämiseksi aggressiivisessa B-lymfoomassa (FRILLY)

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS) ilmenee pahanlaatuisten solujen nopean tuhoutumisen seurauksena spontaanisti ja/tai vasteena sytotoksisille aineille ja immuunihoitoille. TLS on ominaisuus erittäin proliferatiivisille sairauksille, joilla on raskas kasvainkuormitus, kuten akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL) ja korkea-asteiset non-Hodgkin-lymfoomat (NHL, tyypillisesti Burkittin lymfooma). TLS kehittyy yleensä ensimmäisen hoitoviikon aikana solunsisäisten ionien, nukleiinihappojen ja proteiinimetaboliittien äkillisen vapautumisen vuoksi. Nämä aineenvaihduntahäiriöt voivat ilmetä hyperurikemiana, hyperkaliemiana, hyperfosfatemiana, hypokalsemiana ja uremiana, mikä altistaa potilaan akuutille munuaisten vajaatoiminnalle, maitohappoasidoosille ja lopulta kuoleman asianmukaisen hoidon puuttuessa.

Kairo ja Bishop muuttivat TLS-kriteerejä vuonna 2004, jotta ne olisivat käytännöllisempiä ja toistettavimpia. He myös kehittivät luokitusluokituksen seuraavasti: 1) biokemiallinen TLS, joka esiintyy 3 päivää ennen hoidon aloittamista 7 päivää hoidon aloittamisen jälkeen, ja 2) kliininen TLS. TLS kohtauksen, sydämen rytmihäiriön tai merkittävän akuutin munuaisvaurion (AKI) yhteydessä. TLS:ää rasittaa merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus.

Historiallisesti TLS:n ilmaantuvuus korkea-asteista non-Hodgkinin lymfoomaa (NHL) sairastavien potilaiden keskuudessa raportoitiin jopa 42 %:lla tapauksista ja 6 %:lla kliinisesti merkitsevistä TLS:istä. Tuoreessa monikeskisessä retrospektiivisessä analyysissä, joka tehtiin 722 potilaalle (37 % NHL, 36 % ALL, 27 % AML), 5,2 %:lle potilaista kehittyi TLS, ja heistä 25 % joutui tehohoitoon, ja suhteellinen kuolleisuusaste oli 15 %.

Rituksimabi (Mabthera®, Swissmedic 54378) on terapeuttinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla soluihin, jotka ilmentävät pahanlaatuisten ja normaalien B-solujen pinnalla olevaa CD20-antigeeniä, aiheuttaen komplementista ja vasta-aineriippuvaista solusytotoksisuutta. Vuonna 1997 CD20-positiivisten B-solujen matala-asteisen NHL:n hoitoon hyväksytty rituksimabi on nykyään laajalti käytössä kaikissa B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa. Aluksi annettiin viikoittain yhteensä 4–8 infuusiota, mutta tällä hetkellä rituksimabi infusoidaan yhdessä muiden sytotoksisten aineiden kanssa 3–4 viikon välein. Rituksimabi voi aiheuttaa joillakin potilailla massiivisen B-solujen sytolyysin, mikä johtaa akuuttiin TLS:ään. Erityisesti TLS:n ilmoitettiin olevan toinen merkittävä turvallisuussignaali rituksimabin annon jälkeen vuonna 1998.

Urikolyyttisten aineiden (rasburikaasin) kehittämisen jälkeen TLS:n ilmaantuvuus on vähentynyt merkittävästi. Siitä huolimatta varhainen riskien jakautuminen ja kattavan tukihoidon aloittaminen ovat pakollisia TLS:ssä. TLS-ennaltaehkäisyssä ja -hoidossa tärkeimpiä tukia ovat nesteytys ja diureesi, hyperurikemian hallinta ksantiinioksidaasin estäjillä, jotka estävät endogeenisen virtsahapon tuotannon puriininukleotideista (esim. allopurinoli) tai urikolyyttiset aineet (rasburikaasi) ja elektrolyyttihäiriöiden tarkka seuranta.

Lisäksi kehitettiin ennaltaehkäiseviä strategioita kasvaimen poistamiseksi, kuten steroidit tai pieniannoksinen kemoterapiaprofaasi tai sytotoksisen aineen asteittainen annoksen nostaminen, kuten on esimerkkinä Bcl2-estäjän Venetoclaxin antamisella kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa.

TLS:n, mutta myös muiden sivuvaikutusten, kuten allergian ja sytokiinien vapautumisoireyhtymän, estämiseksi rituksimabin ensimmäisen annon aikana, muutamat tutkimukset ehdottivat, että rituksimabin antoaikataulussa käytetään fraktioitua ja annoksen nousua B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa. Geneven yliopistollisessa sairaalassa (HUG) tätä strategiaa sovellettiin laajasti useimpiin potilaisiin, joilla oli B-solun pahanlaatuinen kasvain, jolla oli suuri TLS-riski näiden pioneeritutkimusten julkaisemisen jälkeen. Pyrimme tutkimaan TLS:n ilmaantuvuutta ja vakavuutta HUG:ssa hoidetuilla korkea-asteen B-solulymfoomapotilailla viimeisen kymmenen vuoden aikana.

Päätavoite Arvioida biokemiallisen lyysioireyhtymän (LTLS) ja kliinisen lyysioireyhtymän (CTLS) esiintyvyyttä potilailla, jotka saavat fraktioitua rituksimabi-infuusiota korkea-asteisen B-solulymfooman hoitoon.

Inkluusio

• Äskettäin diagnosoidut tai uusiutuvat histologisesti todetut B-solulymfoomapotilaat, joita hoidetaan fraktioidulla rituksimabi-infuusiolla, katsotaan olevan ≥ 2 peräkkäistä infuusiota vähintään 24 tunnin välein

Poissulkeminen

• Todistamaton histologisesti B-solulymfooma
• Potilaat, jotka saavat yhden päivän rituksimabi-infuusion
• Potilaat, jotka ovat pitkään dialyysihoidossa ennen rituksimabin aloittamista
• Ikä ≤ 18 vuotta
• Kirjallisen tietoisen suostumuksen puuttuminen