Uno studio retrospettivo monocentrico sul rituximab frazionato per evitare la sindrome di lisi nel linfoma B aggressivo (FRILLY)

La sindrome da lisi tumorale (TLS) si verifica come conseguenza della rapida distruzione delle cellule maligne, spontaneamente e/o in risposta ad agenti citotossici e immunoterapie. La TLS è una caratteristica delle malattie altamente proliferative con pesante carico tumorale, come la leucemia linfoblastica acuta (B-ALL) e i linfomi non-Hodgkin di alto grado (NHL, tipicamente linfoma di Burkitt). La TLS di solito si sviluppa durante la prima settimana di trattamento a causa dell'improvviso rilascio di ioni intracellulari, acidi nucleici e metaboliti proteici. Questi disturbi metabolici possono manifestarsi come iperuricemia, iperkaliemia, iperfosfatemia, ipocalcemia e uremia, esponendo il paziente a insufficienza renale acuta, acidosi lattica e infine morte in assenza di una gestione appropriata.

Per renderli più pratici e riproducibili, i criteri TLS sono stati modificati nel 2004 da Cairo e Bishop, che hanno anche sviluppato una classificazione di grading come: 1) TLS biochimico che si verifica da 3 giorni prima a 7 giorni dopo l'inizio della terapia e 2) TLS clinico TLS in caso di convulsioni, aritmia cardiaca o grave danno renale acuto (AKI). La TLS è gravata da significativa morbilità e mortalità.

Storicamente, l'incidenza di TLS tra i pazienti affetti da linfoma non Hodgkin (NHL) di alto grado è stata riportata fino al 42% dei casi, con il 6% di TLS clinicamente significativa. In una più recente analisi retrospettiva multicentrica eseguita su 722 pazienti (37% LNH, 36% LLA, 27% LMA), il 5,2% dei pazienti ha sviluppato TLS e tra questi il ​​25% ha richiesto il ricovero in terapia intensiva con un tasso di mortalità relativo di 15 %.

Rituximab (Mabthera®, Swissmedic 54378) è un anticorpo monoclonale terapeutico che si lega con elevata affinità alle cellule che esprimono l'antigene CD20 presente sulla superficie delle cellule B maligne e normali, inducendo citotossicità cellulare complemento-dipendente e anticorpo-dipendente. Approvato nel 1997 per il trattamento del NHL a basso grado delle cellule B CD20-positivo, il rituximab è ora ampiamente utilizzato in tutto lo spettro delle neoplasie delle cellule B. Somministrato inizialmente con una schedula settimanale per un totale di 4-8 infusioni, il rituximab è attualmente somministrato insieme ad altri agenti citotossici ogni 3-4 settimane. Rituximab può causare una massiccia citolisi delle cellule B in alcuni pazienti, portando a TLS ad esordio acuto. In particolare, TLS è stato segnalato come il secondo segnale di sicurezza significativo dopo la somministrazione di rituximab nel 1998.

Dallo sviluppo degli agenti uricolitici (rasburicase), l'incidenza di TLS è stata significativamente ridotta. Tuttavia, la stratificazione precoce del rischio e l'inizio di una terapia di supporto completa sono obbligatori nella TLS. I cardini della profilassi e del trattamento della TLS comprendono l'idratazione e la diuresi, il controllo dell'iperuricemia con inibitori della xantina ossidasi che bloccano la produzione endogena di acido urico dai nucleotidi purinici (es. allopurinolo) o agenti uricolitici (rasburicase) e un attento monitoraggio delle anomalie elettrolitiche.

Inoltre, sono state sviluppate strategie preventive di debulking tumorale come steroidi o profase chemioterapica a basso dosaggio o aumento graduale della dose dell'agente citotossico, come esemplificato con la somministrazione dell'inibitore Bcl2 Venetoclax nella leucemia linfocitica cronica.

Per prevenire la TLS, ma anche altri effetti collaterali come l'allergia e la sindrome da rilascio di citochine durante la prima somministrazione di rituximab, alcuni studi hanno suggerito l'uso di una schedula di somministrazione di rituximab frazionata e ad aumento della dose nelle neoplasie delle cellule B. Nell'ospedale universitario di Ginevra (HUG), questa strategia è stata ampiamente applicata alla maggior parte dei casi di pazienti con tumore maligno delle cellule B ad alto rischio di TLS sin dalla pubblicazione di questi studi pionieristici. Ci proponiamo di indagare l'incidenza e la gravità della TLS nei pazienti con linfoma a cellule B ad alto grado trattati presso HUG negli ultimi dieci anni.

Obiettivo principale Valutare l'incidenza della sindrome da lisi biochimica (LTLS) e della sindrome da lisi clinica (CTLS) in pazienti sottoposti a infusione di Rituximab frazionato per linfoma a cellule B di alto grado.

Inclusione

• Pazienti con linfoma a cellule B di nuova diagnosi o recidiva istologicamente provati trattati con infusione frazionata di Rituximab, considerata come ≥ 2 infusioni consecutive, a distanza di almeno 24 ore

Esclusione

• Linfoma a cellule B istologicamente non dimostrato
• Pazienti che ricevono un'infusione giornaliera di Rituximab
• Pazienti sottoposti a dialisi a lungo termine prima dell'inizio del trattamento con Rituximab
• Età ≤ 18 anni
• Assenza di consenso informato scritto