Um estudo retrospectivo de centro único sobre rituximabe fracionado para evitar a síndrome de lise no linfoma B agressivo (FRILLY)

A síndrome de lise tumoral (TLS) ocorre como consequência da rápida destruição de células malignas, espontaneamente e/ou em resposta a agentes citotóxicos e imunoterapias. A SLT é uma característica de doenças altamente proliferativas com carga tumoral pesada, como leucemia linfoblástica aguda (B-ALL) e linfomas não-Hodgkin de alto grau (NHL, tipicamente linfoma de Burkitt). A SLT geralmente se desenvolve durante a primeira semana de tratamento devido à liberação repentina de íons intracelulares, ácidos nucléicos e metabólitos proteicos. Esses distúrbios metabólicos podem se manifestar como hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e uremia, expondo o paciente a insuficiência renal aguda, acidose láctica e, finalmente, morte na ausência de tratamento adequado.

Para torná-los mais práticos e reprodutíveis, os critérios de TLS foram modificados em 2004 por Cairo e Bishop, que também desenvolveram uma classificação de graduação como: 1) SLT bioquímica ocorrendo 3 dias antes a 7 dias após o início da terapia e 2) clínica TLS em caso de convulsão, arritmia cardíaca ou lesão renal aguda significativa (LRA). TLS é sobrecarregado com significativa morbidade e mortalidade.

Historicamente, a incidência de SLT entre pacientes com linfoma não Hodgkin (NHL) de alto grau foi relatada em até 42% dos casos, com 6% de SLT clinicamente significativa. Em uma análise retrospectiva multicêntrica mais recente realizada em 722 pacientes (37% NHL, 36% ALL, 27% AML), 5,2% dos pacientes desenvolveram SLT e, entre eles, 25% necessitaram de internação em unidade de terapia intensiva com uma taxa de mortalidade relativa de 15 %.

Rituximabe (Mabthera®, Swissmedic 54378) é um anticorpo monoclonal terapêutico que se liga com alta afinidade a células que expressam o antígeno CD20 encontrado na superfície de células B malignas e normais, induzindo citotoxicidade celular dependente de complemento e dependente de anticorpo. Aprovado em 1997 para o tratamento de LNH de baixo grau de células B CD20 positivas, o rituximabe é agora amplamente utilizado em todo o espectro de malignidades de células B. Administrado inicialmente em esquema semanal para um total de 4 a 8 infusões, o rituximabe é atualmente infundido juntamente com outros agentes citotóxicos a cada 3 a 4 semanas. O rituximabe pode causar uma citólise maciça de células B em alguns pacientes, levando a uma SLT de início agudo. Notavelmente, TLS foi relatado como o segundo sinal de segurança significativo após a administração de rituximabe em 1998.

Desde o desenvolvimento de agentes uricolíticos (rasburicase), a incidência de SLT foi significativamente reduzida. No entanto, a estratificação de risco precoce e o início de um tratamento de suporte abrangente são obrigatórios na TLS. Os pilares da profilaxia e tratamento da SLT incluem hidratação e diurese, controle da hiperuricemia com inibidores da xantina oxidase bloqueando a produção endógena de ácido úrico a partir de nucleotídeos purínicos (p. alopurinol) ou agentes uricolíticos (rasburicase) e monitoramento vigilante de anormalidades eletrolíticas.

Além disso, foram desenvolvidas estratégias preventivas de citotoxicidade tumoral, como esteróides ou prófase de quimioterapia de baixa dose ou aumento gradual da dose do agente citotóxico, como exemplificado com a administração do inibidor de Bcl2 Venetoclax na leucemia linfocítica crônica.

Para prevenir a SLT, mas também outros efeitos colaterais, como alergia e síndrome de liberação de citocinas durante a primeira administração de rituximabe, alguns estudos sugeriram o uso de um esquema fracionado e de dose crescente de administração de rituximabe em malignidades de células B. No Hospital Universitário de Genebra (HUG), essa estratégia foi amplamente aplicada à maioria dos casos de pacientes com malignidade de células B com alto risco de SLT desde a publicação desses estudos pioneiros. Nosso objetivo é investigar a incidência e a gravidade da SLT em pacientes com linfoma de células B de alto grau tratados no HUG nos últimos dez anos.

Objetivo principal Avaliar a incidência de síndrome de lise bioquímica (LTLS) e síndrome de lise clínica (CTLS) em pacientes recebendo infusão fracionada de rituximabe para linfoma de células B de alto grau.

Inclusão

• Pacientes com linfoma de células B recém-diagnosticados ou recidivantes, comprovados histologicamente, tratados com infusão fracionada de Rituximabe, considerados como ≥ 2 infusões consecutivas, com pelo menos 24 horas de intervalo

Exclusão

• Linfoma de células B histologicamente não comprovado
• Pacientes que recebem uma infusão de Rituximabe em um único dia
• Pacientes em diálise de longo prazo antes do início do rituximabe
• Idade ≤ 18 anos
• Ausência de consentimento informado por escrito