Ретроспективное одноцентровое исследование фракционированного ритуксимаба для предотвращения синдрома лизиса при агрессивной В-лимфоме (FRILLY)

Синдром лизиса опухоли (СЛО) возникает как следствие быстрого разрушения злокачественных клеток спонтанно и/или в ответ на цитотоксические агенты и иммунотерапию. TLS характерен для высокопролиферативных заболеваний с тяжелой опухолевой массой, таких как острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) и неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности (НХЛ, обычно лимфома Беркитта). СЛО обычно развиваются в течение первой недели лечения из-за внезапного высвобождения внутриклеточных ионов, нуклеиновых кислот и белковых метаболитов. Эти метаболические нарушения могут проявляться в виде гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и уремии, подвергая пациента острой почечной недостаточности, лактоацидозу и, в конечном итоге, смерти при отсутствии надлежащего лечения.

Чтобы сделать их более практичными и воспроизводимыми, критерии СЛО были изменены в 2004 г. Каиро и Бишопом, которые также разработали классификацию: 1) биохимический СЛО, возникающий в период от 3 дней до до 7 дней после начала терапии, и 2) клинический. TLS в случае судорог, сердечной аритмии или значительного острого повреждения почек (ОПП). TLS обременен значительной заболеваемостью и смертностью.

Исторически сложилось так, что частота СЛО среди пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ) высокой степени злокачественности регистрировалась в 42% случаев, при этом 6% клинически значимых СЛО. В более позднем многоцентровом ретроспективном анализе, проведенном на 722 пациентах (37% НХЛ, 36% ОЛЛ, 27% ОМЛ), у 5,2% пациентов развился СЛО, и среди них 25% потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии с относительным уровнем смертности 15 %.

Ритуксимаб (Мабтера®, Swissmedic 54378) представляет собой терапевтическое моноклональное антитело, которое с высокой аффинностью связывается с клетками, экспрессирующими антиген CD20, обнаруженный на поверхности злокачественных и нормальных В-клеток, индуцируя комплемент-зависимую и антителозависимую клеточную цитотоксичность. Ритуксимаб, одобренный в 1997 г. для лечения CD20-позитивных В-клеточных НХЛ низкой степени злокачественности, в настоящее время широко используется для лечения всего спектра В-клеточных злокачественных новообразований. Первоначально ритуксимаб вводили еженедельно, в общей сложности от 4 до 8 инфузий, в настоящее время ритуксимаб вводят вместе с другими цитотоксическими агентами каждые 3–4 недели. Ритуксимаб может вызывать массивный цитолиз В-клеток у некоторых пациентов, что приводит к острому началу СЛО. Примечательно, что TLS был зарегистрирован как второй значимый сигнал безопасности после введения ритуксимаба в 1998 году.

С появлением уриколитиков (расбуриказы) заболеваемость СЛО значительно снизилась. Тем не менее, ранняя стратификация риска и начало комплексной поддерживающей терапии являются обязательными при СЛО. Основы профилактики и лечения СЛО включают гидратацию и диурез, контроль гиперурикемии с помощью ингибиторов ксантиноксидазы, блокирующих выработку эндогенной мочевой кислоты из пуриновых нуклеотидов (например, аллопуринол) или уриколитические средства (расбуриказа) и тщательный мониторинг нарушений электролитного баланса.

Кроме того, были разработаны упреждающие стратегии уменьшения объема опухоли, такие как стероиды или профаза химиотерапии с низкими дозами или постепенное увеличение дозы цитотоксического агента, как показано на примере введения ингибитора Bcl2 венетоклакса при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Для предотвращения СЛО, а также других побочных эффектов, таких как аллергия и синдром высвобождения цитокинов, во время первого введения ритуксимаба, в нескольких исследованиях было предложено использовать фракционированный график введения ритуксимаба с нарастанием дозы при В-клеточных злокачественных опухолях. В Женевской университетской больнице (HUG) эта стратегия широко применялась к большинству пациентов с В-клеточным злокачественным новообразованием с высоким риском СЛО с момента публикации этих первых исследований. Мы стремимся исследовать частоту и тяжесть СЛО у пациентов с В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности, получавших лечение в HUG за последние десять лет.

Основная цель Оценить частоту синдрома биохимического лизиса (LTLS) и синдрома клинического лизиса (CTLS) у пациентов, получающих фракционированные инфузии ритуксимаба по поводу В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности.

Включение

• Пациенты с недавно диагностированной или рецидивирующей В-клеточной лимфомой, подтвержденной гистологически, получавшие фракционированные инфузии ритуксимаба, рассматриваемые как ≥ 2 последовательных инфузий с интервалом не менее 24 часов.

Исключение

• Недоказанная гистологически В-клеточная лимфома
• Пациенты, получающие однодневную инфузию ритуксимаба
• Пациенты, находящиеся на длительном диализе до начала приема ритуксимаба
• Возраст ≤ 18 лет
• Отсутствие письменного информированного согласия