En undersøgelse om Fazirsiran hos mennesker med og uden leverproblemer

Inklusionskriterier:

Nøgleinklusionskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion og deltagere med normal leverfunktion

• Et 12-aflednings EKG ved screening, der efter investigator ikke har nogen abnormiteter, der kompromitterer deltagerens sikkerhed i denne undersøgelse.
• Normal lungefunktion.
• Ingen unormale fund af klinisk relevans ved screening eller før dosering, som efter investigatorens opfattelse kunne have en negativ indvirkning på deltagernes sikkerhed under undersøgelsen eller negativt påvirke undersøgelsesresultaterne.

Nøgleinklusionskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion:

• Deltageren er 18 til 75 år inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
• Deltageren har et kropsmasseindeks (BMI) større end eller lig med (>=) 18,0 og mindre end eller lig med (<=) 40,0 kilogram pr. kvadratmeter (kg/m^2) ved screening.
• Bortset fra HI skal deltageren være tilstrækkelig rask til at deltage i undersøgelsen baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogrammer (EKG'er) og screening af kliniske laboratorieprofiler, som vurderet af investigator eller udpeget.
• Diagnose af kronisk (eksempel, billeddiagnostik, biopsi osv.) stabil leverinsufficiens i mindst 3 måneder før screening med træk ved skrumpelever på grund af enhver ætiologi ifølge sygehistorien. HI skal være stabilt, det vil sige ingen signifikante ændringer i leverfunktion eller klinisk status i de 30 dage forud for screening (eller siden sidste besøg hvis inden for 3 måneder før screening) og med behandling med stabile doser af medicin.

• Har en Child-Turcotte-Pugh (CTP) score bekræftet af 2 tests som følger:

  • Arm 1: Mild HI, CTP Klasse A: >=5 og <=6
  • Arm 2: Moderat HI, CTP Klasse B: >=7 og <=9
  • Arm 3: Alvorlig HI, CTP Klasse C: >=10 og <=15
• Det skal bekræftes, at deltageren ikke har hepatocellulært carcinom (HCC).

Nøgleinklusionskriterier for deltagere med normal leverfunktion:

• Deltageren er 18 til 85 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
• Deltageren har et BMI >=18,0 og <=40,0 kg/m^2, ved screening. Deltagerne vil blive matchet med deltagere med HI-arme efter BMI (±15%).
• AAT-niveau ved eller over den nedre ende af referenceområdet (over eller lig med 16,6 mikromol (mcM) eller 90 milligram pr. deciliter [mg/dL]) ved screening.
• Deltageren har normale leverprøver inklusive alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) og total bilirubin (TBILI) <=1,2 x øvre grænse for normalområdet (ULN) ved screening og check-in .

Ekskluderingskriterier:

Nøgleudelukkelseskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion og deltagere med normal leverfunktion:

• Deltageren har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] >170 mm Hg og diastolisk BP >100 millimeter kviksølv [mmHg] ved screening). Deltagerne kan blive genscreenet, når BP er kontrolleret med succes.
• Deltageren har en historie med torsades de pointes, ventrikulære rytmeforstyrrelser (eksempel, ventrikulær takykardi eller fibrillering), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, kun pulsfrekvens [PR] intervalforlængelse), medfødt langt QT-syndrom eller nyt ST-segment elevation eller depression eller ny Q-bølge på EKG. Deltagere med en historie med atrielle arytmier bør diskuteres med den medicinske monitor.
• Deltageren har symptomatisk hjertesvigt (ifølge New York Heart Associations retningslinjer) eller alvorlig hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (EF <20%), ustabil angina, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før screening.
• Deltageren forventes at have alvorlig og uundgåelig høj eksponering for inhalerede lungetoksiner under undersøgelsen.
• Deltageren har haft en nylig nedre luftvejsinfektion, såsom lungebetændelse, inden for de sidste 6 måneder før screening.
• Deltageren har en historie med malignitet inden for det sidste 1 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellehudkræft, overfladiske blæretumorer eller in situ livmoderhalskræft. Deltagere med andre kurativt behandlede maligne sygdomme, som ikke har tegn på metastatisk sygdom og har været sygdomsfri i >1 år, kan deltage i undersøgelsen efter godkendelse af den medicinske monitor.
• Deltageren har en historie med tromboembolisk sygdom (inklusive dyb venetrombose eller lungeemboli) inden for 6 måneder efter screening.

Nøgleudelukkelseskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion:

• Deltageren har en historie med gastrisk eller esophageal variceal blødning inden for de seneste 6 måneder efter dosering, og for hvilke varicer ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet med medicin og/eller kirurgiske indgreb.
• Deltageren har grad >2 hepatisk encefalopati vurderet ved hjælp af West Haven-kriterierne.
• Deltageren har tegn på hepatopulmonal syndrom eller portal-pulmonal hypertension.
• Deltageren har portalvenetrombose, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) eller kirurgisk portosystemisk shunt.
• Deltageren har krævet endoskopisk behandling af esophageal eller gastrisk varicer eller paracentese for at kontrollere ascites inden for de sidste 3 måneder efter dosering.
• Deltageren har kronisk hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen positiv eller positiv for både hepatitis B overfladeantistof og hepatitis B kerneantistof, men negativ for hepatitis B overfladeantigen); eller har kronisk eller ufuldstændigt eller uden held behandlet hepatitis C (som påvist ved et positivt hepatitis C-antistof og positiv polymerasekædereaktion [PCR]).

• Deltageren har en af ​​følgende klinisk signifikante abnorme parametre ved screening:

  • ALAT- eller AST-niveauer >250 enheder pr. liter (U/L) ved screening.
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed <45 milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73) m^2).