Uno studio su Fazirsiran nelle persone con e senza problemi al fegato

Criterio di inclusione:

Criteri chiave di inclusione per partecipanti con compromissione epatica e partecipanti con funzionalità epatica normale

• Un ECG a 12 derivazioni allo screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non presenta anomalie che compromettano la sicurezza del partecipante in questo studio.
• Funzione polmonare normale.
• Nessun risultato anomalo di rilevanza clinica allo screening o prima della somministrazione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla sicurezza dei partecipanti durante lo studio o sui risultati dello studio.

Criteri chiave di inclusione per i partecipanti con compromissione epatica:

• Il partecipante ha un'età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Il partecipante ha un indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a (>=) 18,0 e minore o uguale a (<=) 40,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) allo screening.
• A parte HI, il partecipante deve essere sufficientemente sano per la partecipazione allo studio sulla base di anamnesi, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogrammi (ECG) e profili di laboratorio clinico di screening, come ritenuto dallo sperimentatore o designato.
• Diagnosi di insufficienza epatica cronica (esempio, imaging, biopsia, ecc.) stabile da almeno 3 mesi prima dello screening con caratteristiche di cirrosi dovute a qualsiasi eziologia in base all'anamnesi. L'HI deve essere stabile, cioè senza cambiamenti significativi della funzione epatica o dello stato clinico nei 30 giorni precedenti lo screening (o dall'ultima visita se entro 3 mesi prima dello screening) e con trattamento con dosi stabili di farmaco.

• Ha un punteggio Child-Turcotte-Pugh (CTP) confermato da 2 test come segue:

  • Braccio 1: Lieve HI, CTP Classe A: >=5 e <=6
  • Braccio 2: HI moderato, CTP Classe B: >=7 e <=9
  • Braccio 3: HI grave, classe CTP C: >=10 e <=15
• Deve essere confermato che il partecipante non ha carcinoma epatocellulare (HCC).

Criteri chiave di inclusione per i partecipanti con funzionalità epatica normale:

• Il partecipante ha un'età compresa tra i 18 e gli 85 anni al momento della firma dell'ICF.
• Il partecipante ha un BMI >=18,0 e <=40,0 kg/m^2, allo screening. I partecipanti saranno abbinati ai partecipanti con braccia HI in base al BMI (± 15%).
• Livello di AAT pari o superiore all'estremità inferiore dell'intervallo di riferimento (superiore o uguale a 16,6 micromoli (mcM) o 90 milligrammi per decilitro [mg/dL]) allo screening.
• Il partecipante presenta test epatici normali tra cui alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totale (TBILI) <= 1,2 x limite superiore dell'intervallo normale (ULN) allo screening e al check-in .

Criteri di esclusione:

Criteri chiave di esclusione per partecipanti con compromissione epatica e partecipanti con funzionalità epatica normale:

• Il partecipante ha ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [BP] > 170 mm Hg e pressione diastolica > 100 millimetri di mercurio [mmHg] allo screening). I partecipanti possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta che la pressione arteriosa è stata controllata con successo.
• Il partecipante ha una storia di torsioni di punta, disturbi del ritmo ventricolare (esempio, tachicardia ventricolare o fibrillazione), blocco cardiaco (escluso il blocco di primo grado, essendo solo il prolungamento dell'intervallo della frequenza cardiaca [PR]), sindrome congenita del QT lungo o nuovo segmento ST elevazione o depressione o nuova onda Q sull'ECG. I partecipanti con una storia di aritmie atriali dovrebbero essere discussi con il monitor medico.
• Il partecipante presenta insufficienza cardiaca sintomatica (secondo le linee guida della New York Heart Association) o insufficienza cardiaca grave con frazione di eiezione ridotta (FE <20%), angina instabile, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio o incidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima dello screening.
• Si prevede che il partecipante abbia un'esposizione grave e inevitabile ad alto livello a tossine polmonari inalate durante lo studio.
• Il partecipante ha avuto una recente infezione del tratto respiratorio inferiore, come la polmonite, negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
• Il partecipante ha una storia di malignità nell'ultimo 1 anno, ad eccezione di carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, tumori superficiali della vescica o carcinoma cervicale in situ. I partecipanti con altri tumori maligni trattati in modo curativo che non hanno evidenza di malattia metastatica e sono stati liberi da malattia per> 1 anno possono entrare nello studio dopo l'approvazione da parte del monitor medico.
• Il partecipante ha una storia di malattia tromboembolica (inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare) entro 6 mesi dallo screening.

Criteri chiave di esclusione per i partecipanti con compromissione epatica:

• Il partecipante ha una storia di sanguinamento da varici gastriche o esofagee negli ultimi 6 mesi dalla somministrazione e per i quali le varici non sono state adeguatamente trattate con farmaci e/o procedure chirurgiche.
• Il partecipante ha un'encefalopatia epatica di grado> 2 valutata utilizzando i criteri di West Haven.
• Il partecipante ha evidenza di sindrome epatopolmonare o ipertensione portale-polmonare.
• Il partecipante ha trombosi della vena porta, shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) o shunt portosistemico chirurgico.
• Il partecipante ha richiesto il trattamento endoscopico di varici esofagee o gastriche o paracentesi per controllare l'ascite negli ultimi 3 mesi dalla somministrazione.
• Il partecipante ha l'epatite B cronica (antigene di superficie dell'epatite B positivo, o positivo sia per l'anticorpo di superficie dell'epatite B che per l'anticorpo core dell'epatite B ma negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B); o ha l'epatite C cronica o trattata in modo incompleto o senza successo (come dimostrato da un anticorpo anti-epatite C positivo e reazione a catena della polimerasi positiva [PCR]).

• Il partecipante presenta uno dei seguenti parametri anomali clinicamente significativi allo screening:

  • Livelli di ALT o AST >250 unità per litro (U/L) allo screening.
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata <45 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73 m^2).