Um estudo sobre Fazirsiran em pessoas com e sem problemas hepáticos

Critério de inclusão:

Critérios-chave de inclusão para participantes com insuficiência hepática e participantes com função hepática normal

• Um ECG de 12 derivações na triagem que, na opinião do investigador, não apresenta anormalidades que comprometam a segurança do participante neste estudo.
• Função pulmonar normal.
• Nenhum achado anormal de relevância clínica na triagem ou antes da dosagem que, na opinião do investigador, possa impactar adversamente a segurança do participante durante o estudo ou impactar adversamente os resultados do estudo.

Principais Critérios de Inclusão para Participantes com Insuficiência Hepática:

• O participante tem 18 a 75 anos de idade inclusive no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
• O participante tem um índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a (>=) 18,0 e menor ou igual a (<=) 40,0 quilos por metro quadrado (kg/m^2) na triagem.
• Além de HI, o participante deve ser suficientemente saudável para participar do estudo com base no histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs) e perfis laboratoriais clínicos de triagem, conforme considerado pelo investigador ou designado.
• Diagnóstico de insuficiência hepática crônica (por exemplo, imagem, biópsia, etc.) estável por pelo menos 3 meses antes da triagem com características de cirrose devido a qualquer etiologia de acordo com o histórico médico. A HI deve estar estável, ou seja, sem alterações significativas da função hepática ou do estado clínico nos 30 dias anteriores à triagem (ou desde a última visita se dentro de 3 meses antes da triagem) e com tratamento com doses estáveis ​​de medicamentos.

• Tem uma pontuação de Child-Turcotte-Pugh (CTP) confirmada por 2 testes como segue:

  • Braço 1: HI leve, CTP Classe A: >=5 e <=6
  • Braço 2: Moderado HI, CTP Classe B: >=7 e <=9
  • Braço 3: HI grave, CTP Classe C: >=10 e <=15
• Deve ser confirmado que o participante não tem carcinoma hepatocelular (CHC).

Principais Critérios de Inclusão para Participantes com Função Hepática Normal:

• O participante tem 18 a 85 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do TCLE.
• O participante tem um IMC >=18,0 e <=40,0 kg/m^2, na triagem. Os participantes serão pareados aos participantes com braços HI pelo IMC (±15%).
• Nível de AAT igual ou superior ao limite inferior do intervalo de referência (acima ou igual a 16,6 micromoles (mcM) ou 90 miligramas por decilitro [mg/dL]) na triagem.
• O participante tem testes hepáticos normais, incluindo alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) e bilirrubina total (TBILI) <= 1,2 x limite superior da faixa normal (LSN) na triagem e check-in .

Critério de exclusão:

Principais Critérios de Exclusão para Participantes com Insuficiência Hepática e Participantes com Função Hepática Normal:

• O participante tem hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 170 mm Hg e PA diastólica > 100 milímetros de mercúrio [mmHg] na triagem). Os participantes podem ser reavaliados assim que a PA for controlada com sucesso.
• O participante tem um histórico de torsades de pointes, distúrbios do ritmo ventricular (por exemplo, taquicardia ventricular ou fibrilação), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas prolongamento do intervalo da frequência de pulso [PR]), síndrome do QT longo congênito ou novo segmento ST elevação ou depressão ou nova onda Q no ECG. Participantes com histórico de arritmias atriais devem ser discutidos com o monitor médico.
• O participante tem insuficiência cardíaca sintomática (de acordo com as diretrizes da New York Heart Association) ou insuficiência cardíaca grave com fração de ejeção reduzida (FE <20%), angina instável, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da triagem.
• Espera-se que o participante tenha uma exposição grave e inevitável de alto nível a toxinas pulmonares inaladas durante o estudo.
• O participante teve uma infecção recente do trato respiratório inferior, como pneumonia, nos últimos 6 meses antes da triagem.
• O participante tem história de malignidade no último 1 ano, exceto para carcinoma basocelular adequadamente tratado, câncer de pele de células escamosas, tumores superficiais da bexiga ou câncer cervical in situ. Participantes com outras malignidades tratadas curativamente que não tenham evidência de doença metastática e estejam livres de doença por >1 ano podem entrar no estudo após a aprovação do monitor médico.
• O participante tem um histórico de doença tromboembólica (incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) dentro de 6 meses após a triagem.

Principais Critérios de Exclusão para Participantes com Insuficiência Hepática:

• O participante tem histórico de sangramento de varizes gástrica ou esofágica nos últimos 6 meses após a administração e para o qual as varizes não foram adequadamente tratadas com medicamentos e/ou procedimentos cirúrgicos.
• O participante tem grau > 2 de encefalopatia hepática avaliada de acordo com os critérios de West Haven.
• O participante tem evidência de síndrome hepatopulmonar ou hipertensão portalpulmonar.
• O participante tem trombose da veia porta, shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) ou shunt portossistêmico cirúrgico.
• O participante necessitou de tratamento endoscópico de varizes esofágicas ou gástricas ou paracentese para controlar a ascite nos últimos 3 meses após a administração.
• O participante tem hepatite B crônica (antígeno de superfície de hepatite B positivo ou positivo para anticorpo de superfície de hepatite B e anticorpo de núcleo de hepatite B, mas negativo para antígeno de superfície de hepatite B); ou tem hepatite C crônica ou tratada de forma incompleta ou sem sucesso (conforme demonstrado por um anticorpo positivo para hepatite C e reação em cadeia da polimerase [PCR] positiva).

• O participante tem qualquer um dos seguintes parâmetros anormais clinicamente significativos na triagem:

  • Níveis de ALT ou AST >250 unidades por litro (U/L) na triagem.
  • Taxa de filtração glomerular estimada <45 mililitros por minuto por 1,73 metro quadrado (mL/min/1,73 m^2).