Une étude sur le Fazirsiran chez les personnes avec et sans problèmes de foie

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion clés pour les participants atteints d'insuffisance hépatique et les participants ayant une fonction hépatique normale

• Un ECG à 12 dérivations lors de la sélection qui, de l'avis de l'investigateur, ne présente aucune anomalie compromettant la sécurité du participant dans cette étude.
• Fonction pulmonaire normale.
• Aucun résultat anormal de pertinence clinique lors de la sélection ou avant l'administration qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact négatif sur la sécurité des participants pendant l'étude ou avoir un impact négatif sur les résultats de l'étude.

Critères d'inclusion clés pour les participants atteints d'insuffisance hépatique :

• Le participant est âgé de 18 à 75 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Le participant a un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à (>=) 18,0 et inférieur ou égal à (<=) 40,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) lors de la sélection.
• Outre l'IH, le participant doit être en suffisamment bonne santé pour participer à l'étude sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des signes vitaux, des électrocardiogrammes (ECG) et des profils de laboratoire clinique de dépistage, tels que jugés par l'investigateur ou la personne désignée.
• Diagnostic d'insuffisance hépatique chronique (exemple, imagerie, biopsie, etc.) stable depuis au moins 3 mois avant le dépistage avec des signes de cirrhose quelle qu'en soit l'étiologie selon les antécédents médicaux. L'IH doit être stable, c'est-à-dire qu'il n'y a pas de changement significatif de la fonction hépatique ou de l'état clinique dans les 30 jours précédant le dépistage (ou depuis la dernière visite si dans les 3 mois précédant le dépistage) et avec un traitement avec des doses stables de médicaments.

• A un score Child-Turcotte-Pugh (CTP) confirmé par 2 tests comme suit :

  • Bras 1 : HI léger, CTP Classe A : >=5 et <=6
  • Bras 2 : IH modéré, CTP Classe B : >=7 et <=9
  • Bras 3 : HI sévère, CTP Classe C : >=10 et <=15
• Il doit être confirmé que le participant n'a pas de carcinome hépatocellulaire (CHC).

Critères d'inclusion clés pour les participants ayant une fonction hépatique normale :

• Le participant est âgé de 18 à 85 ans inclus au moment de la signature de l'ICF.
• Le participant a un IMC >=18,0 et <=40,0 kg/m^2, lors de la sélection. Les participants seront appariés aux participants avec des bras HI par IMC (±15 %).
• Niveau d'AAT égal ou supérieur à l'extrémité inférieure de la plage de référence (supérieur ou égal à 16,6 micromoles (mcM) ou 90 milligrammes par décilitre [mg/dL]) lors du dépistage.
• Le participant a des tests hépatiques normaux, y compris l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline (ALP) et la bilirubine totale (TBILI) <= 1,2 x la limite supérieure de la plage normale (LSN) lors du dépistage et de l'enregistrement .

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion clés pour les participants atteints d'insuffisance hépatique et les participants ayant une fonction hépatique normale :

• Le participant a une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA]> 170 mm Hg et TA diastolique> 100 millimètres de mercure [mmHg] au moment du dépistage). Les participants peuvent faire l'objet d'une nouvelle sélection une fois que la pression artérielle est contrôlée avec succès.
• Le participant a des antécédents de torsades de pointes, de troubles du rythme ventriculaire (par exemple, tachycardie ou fibrillation ventriculaire), de bloc cardiaque (à l'exclusion du bloc du premier degré, étant uniquement un allongement de l'intervalle de fréquence du pouls [PR]), du syndrome du QT long congénital ou d'un nouveau segment ST élévation ou dépression ou nouvelle onde Q à l'ECG. Les participants ayant des antécédents d'arythmie auriculaire doivent être discutés avec le moniteur médical.
• Le participant a une insuffisance cardiaque symptomatique (selon les directives de la New York Heart Association) ou une insuffisance cardiaque sévère avec une fraction d'éjection réduite (FE <20%), un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le dépistage.
• On s'attend à ce que le participant subisse une exposition de haut niveau grave et inévitable aux toxines pulmonaires inhalées pendant l'étude.
• Le participant a eu une infection récente des voies respiratoires inférieures, telle qu'une pneumonie, au cours des 6 derniers mois avant le dépistage.
• Le participant a des antécédents de malignité au cours de la dernière année, à l'exception d'un carcinome basocellulaire correctement traité, d'un cancer épidermoïde de la peau, de tumeurs superficielles de la vessie ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Les participants atteints d'autres tumeurs malignes traitées de manière curative qui ne présentent aucun signe de maladie métastatique et qui n'ont pas de maladie depuis plus d'un an peuvent participer à l'étude après l'approbation du moniteur médical.
• Le participant a des antécédents de maladie thromboembolique (y compris une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire) dans les 6 mois suivant le dépistage.

Critères d'exclusion clés pour les participants atteints d'insuffisance hépatique :

• Le participant a des antécédents de saignement variqueux gastrique ou œsophagien au cours des 6 derniers mois suivant l'administration et pour lequel les varices n'ont pas été traitées de manière adéquate avec des médicaments et/ou des interventions chirurgicales.
• Le participant a une encéphalopathie hépatique de grade> 2 évaluée à l'aide des critères de West Haven.
• Le participant présente des signes de syndrome hépatopulmonaire ou d'hypertension portale-pulmonaire.
• Le participant a une thrombose de la veine porte, un shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS) ou un shunt portosystémique chirurgical.
• Le participant a eu besoin d'un traitement endoscopique des varices œsophagiennes ou gastriques ou d'une paracentèse pour contrôler l'ascite au cours des 3 derniers mois suivant l'administration.
• Le participant a une hépatite B chronique (antigène de surface de l'hépatite B positif, ou positif à la fois pour l'anticorps de surface de l'hépatite B et l'anticorps de base de l'hépatite B mais négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B); ou a une hépatite C chronique ou incomplètement ou insuffisamment traitée (comme démontré par un anticorps anti-hépatite C positif et une réaction en chaîne par polymérase [PCR] positive).

• Le participant présente l'un des paramètres anormaux cliniquement significatifs suivants lors du dépistage :

  • Niveaux d'ALT ou d'AST > 250 unités par litre (U/L) au dépistage.
  • Débit de filtration glomérulaire estimé <45 millilitres par minute par 1,73 mètre carré (mL/min/1,73 m^2).