Een studie over Fazirsiran bij mensen met en zonder leverproblemen

Inclusiecriteria:

Belangrijkste opnamecriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis en deelnemers met een normale leverfunctie

• Een 12-leads ECG bij screening dat, naar de mening van de onderzoeker, geen afwijkingen vertoont die de veiligheid van de deelnemer in dit onderzoek in gevaar brengen.
• Normale longfunctie.
• Geen abnormale bevinding van klinisch belang bij de screening of vóór dosering die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemers tijdens het onderzoek nadelig zou kunnen beïnvloeden of de onderzoeksresultaten negatief zou kunnen beïnvloeden.

Belangrijkste opnamecriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis:

• De deelnemer is 18 tot en met 75 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).
• De deelnemer heeft bij screening een body mass index (BMI) groter dan of gelijk aan (>=) 18,0 en kleiner dan of gelijk aan (<=) 40,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2).
• Afgezien van HI, moet de deelnemer voldoende gezond zijn voor deelname aan de studie op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogrammen (ECG's) en screening van klinische laboratoriumprofielen, zoals beoordeeld door de onderzoeker of aangewezen persoon.
• Diagnose van chronische (bijvoorbeeld beeldvorming, biopsie, enz.) stabiele leverinsufficiëntie gedurende ten minste 3 maanden vóór screening met kenmerken van cirrose als gevolg van een etiologie volgens de medische geschiedenis. HI moet stabiel zijn, dat wil zeggen geen significante veranderingen in de leverfunctie of klinische status in de 30 dagen voorafgaand aan de screening (of sinds het laatste bezoek indien binnen 3 maanden vóór de screening) en bij behandeling met stabiele doses medicatie.

• Heeft een Child-Turcotte-Pugh (CTP)-score bevestigd door 2 tests als volgt:

  • Arm 1: milde HI, CTP-klasse A: >=5 en <=6
  • Arm 2: Matig HI, CTP-klasse B: >=7 en <=9
  • Groep 3: Ernstige HI, CTP-klasse C: >=10 en <=15
• Er moet worden bevestigd dat de deelnemer geen hepatocellulair carcinoom (HCC) heeft.

Belangrijkste opnamecriteria voor deelnemers met een normale leverfunctie:

• De deelnemer is 18 tot en met 85 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
• De deelnemer heeft bij de screening een BMI >=18,0 en <=40,0 kg/m^2. Deelnemers worden gekoppeld aan deelnemers met HI-armen op basis van BMI (±15%).
• AAT-niveau op of boven het onderste uiteinde van het referentiebereik (boven of gelijk aan 16,6 micromol (mcM) of 90 milligram per deciliter [mg/dL]) bij screening.
• De deelnemer heeft normale levertesten, waaronder alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase (ALP) en totaal bilirubine (TBILI) <=1,2 x bovengrens van het normale bereik (ULN) bij screening en check-in .

Uitsluitingscriteria:

Belangrijkste uitsluitingscriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis en deelnemers met een normale leverfunctie:

• De deelnemer heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] >170 mm Hg en diastolische bloeddruk >100 millimeter kwik [mmHg] bij screening). Deelnemers kunnen opnieuw worden gescreend zodra de bloeddruk met succes onder controle is.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire ritmestoornissen (bijvoorbeeld ventriculaire tachycardie of fibrillatie), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen verlenging van het polsfrequentie [PR]-interval), congenitaal lang QT-syndroom of nieuw ST-segment verhoging of verlaging of nieuwe Q-golf op ECG. Deelnemers met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën moeten worden besproken met de medische monitor.
• De deelnemer heeft symptomatisch hartfalen (volgens de richtlijnen van de New York Heart Association) of ernstig hartfalen met verminderde ejectiefractie (EF <20%), onstabiele angina, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voor screening.
• Van de deelnemer wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek ernstig en onvermijdelijk op hoog niveau wordt blootgesteld aan geïnhaleerde longtoxines.
• De deelnemer heeft in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening een recente infectie van de onderste luchtwegen gehad, zoals longontsteking.
• De deelnemer heeft in de afgelopen 1 jaar een voorgeschiedenis van maligniteiten, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaastumoren of in situ baarmoederhalskanker. Deelnemers met andere curatief behandelde maligniteiten die geen bewijs hebben van gemetastaseerde ziekte en die langer dan 1 jaar ziektevrij zijn, mogen deelnemen aan de studie na goedkeuring door de medische monitor.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen (inclusief diepe veneuze trombose of longembolie) binnen 6 maanden na screening.

Belangrijkste uitsluitingscriteria voor deelnemers met leverfunctiestoornis:

• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van maag- of slokdarmvaricesbloedingen in de afgelopen 6 maanden na toediening en waarvoor varices niet adequaat zijn behandeld met medicatie en/of chirurgische ingrepen.
• De deelnemer heeft hepatische encefalopathie graad >2, beoordeeld aan de hand van de criteria van West Haven.
• De deelnemer heeft aanwijzingen voor hepatopulmonaal syndroom of portale pulmonale hypertensie.
• De deelnemer heeft poortadertrombose, transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) of chirurgische portosystemische shunt.
• De deelnemer heeft in de laatste 3 maanden na toediening een endoscopische behandeling van slokdarm- of maagvarices of paracentese nodig gehad om ascites onder controle te krijgen.
• De deelnemer heeft chronische hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen positief, of positief voor zowel hepatitis B-oppervlakteantilichaam als hepatitis B-kernantilichaam maar negatief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen); of chronische of onvolledig of onsuccesvol behandelde hepatitis C heeft (zoals aangetoond door een positieve hepatitis C-antistof en positieve polymerasekettingreactie [PCR]).

• De deelnemer heeft een van de volgende klinisch significante abnormale parameters bij screening:

  • ALT- of AST-waarden >250 eenheden per liter (U/L) bij screening.
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <45 milliliter per minuut per 1,73 vierkante meter (ml/min/1,73 m^2).