Un estudio sobre Fazirsiran en personas con y sin problemas hepáticos

Criterios de inclusión:

Criterios clave de inclusión para participantes con insuficiencia hepática y participantes con función hepática normal

• Un ECG de 12 derivaciones en la selección que, a juicio del investigador, no presenta anomalías que comprometan la seguridad del participante en este estudio.
• Función pulmonar normal.
• Ningún hallazgo anormal de relevancia clínica en la selección o antes de la dosificación que, en opinión del investigador, pueda afectar negativamente la seguridad de los participantes durante el estudio o los resultados del estudio.

Criterios clave de inclusión para participantes con insuficiencia hepática:

• El participante tiene entre 18 y 75 años inclusive al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
• El participante tiene un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a (>=) 18,0 y menor o igual a (<=) 40,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) en la selección.
• Además de HI, el participante debe estar lo suficientemente saludable para participar en el estudio según el historial médico, el examen físico, los signos vitales, los electrocardiogramas (ECG) y los perfiles de laboratorio clínico de detección, según lo considere el investigador o la persona designada.
• Diagnóstico de insuficiencia hepática estable crónica (ejemplo, imagen, biopsia, etc.) durante al menos 3 meses antes del cribado con características de cirrosis por cualquier etiología según la historia clínica. El HI debe ser estable, es decir, sin cambios significativos en la función hepática o el estado clínico en los 30 días anteriores a la selección (o desde la última visita si dentro de los 3 meses anteriores a la selección) y con tratamiento con dosis estables de medicamentos.

• Tiene una puntuación de Child-Turcotte-Pugh (CTP) confirmada por 2 pruebas de la siguiente manera:

  • Brazo 1: HI leve, CTP Clase A: >=5 y <=6
  • Brazo 2: HI moderado, CTP Clase B: >=7 y <=9
  • Brazo 3: HI grave, CTP Clase C: >=10 y <=15
• Se debe confirmar que el participante no tiene carcinoma hepatocelular (CHC).

Criterios clave de inclusión para participantes con función hepática normal:

• El participante tiene entre 18 y 85 años de edad inclusive, al momento de firmar el ICF.
• El participante tiene un IMC >=18,0 y <=40,0 kg/m^2, en la selección. Los participantes serán emparejados con participantes con brazos HI por IMC (±15%).
• Nivel de AAT igual o superior al extremo inferior del rango de referencia (superior o igual a 16,6 micromoles (mcM) o 90 miligramos por decilitro [mg/dL]) en la selección.
• El participante tiene pruebas hepáticas normales que incluyen alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y bilirrubina total (TBILI) <=1.2 x límite superior del rango normal (LSN) en la selección y el registro .

Criterio de exclusión:

Criterios clave de exclusión para participantes con insuficiencia hepática y participantes con función hepática normal:

• El participante tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] >170 mm Hg y PA diastólica >100 milímetros de mercurio [mmHg] en la selección). Los participantes pueden volver a examinarse una vez que la presión arterial se controle con éxito.
• El participante tiene antecedentes de torsades de pointes, alteraciones del ritmo ventricular (por ejemplo, taquicardia o fibrilación ventricular), bloqueo cardíaco (excluyendo el bloqueo de primer grado, siendo solo la prolongación del intervalo de la frecuencia del pulso [PR]), síndrome de QT largo congénito o nuevo segmento ST elevación o depresión o nueva onda Q en el ECG. Los participantes con antecedentes de arritmias auriculares deben ser discutidos con el monitor médico.
• El participante tiene insuficiencia cardíaca sintomática (según las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York) o insuficiencia cardíaca grave con fracción de eyección reducida (EF <20 %), angina inestable, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Se espera que el participante tenga una exposición severa e inevitable de alto nivel a las toxinas pulmonares inhaladas durante el estudio.
• El participante ha tenido una infección reciente del tracto respiratorio inferior, como neumonía, en los últimos 6 meses antes de la selección.
• El participante tiene antecedentes de malignidad en el último año, excepto carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas, tumores de vejiga superficiales o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente. Los participantes con otras neoplasias malignas tratadas de forma curativa que no tengan evidencia de enfermedad metastásica y hayan estado libres de enfermedad durante más de 1 año pueden ingresar al estudio después de la aprobación del monitor médico.
• El participante tiene antecedentes de enfermedad tromboembólica (incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.

Criterios clave de exclusión para participantes con insuficiencia hepática:

• El participante tiene antecedentes de hemorragia por várices gástricas o esofágicas en los últimos 6 meses desde la administración de la dosis y cuyas várices no han sido tratadas adecuadamente con medicamentos y/o procedimientos quirúrgicos.
• El participante tiene encefalopatía hepática de grado > 2 evaluada mediante los criterios de West Haven.
• El participante tiene evidencia de síndrome hepatopulmonar o hipertensión portal-pulmonar.
• El participante tiene trombosis de la vena porta, derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) o derivación portosistémica quirúrgica.
• El participante ha requerido tratamiento endoscópico de várices esofágicas o gástricas o paracentesis para controlar la ascitis en los últimos 3 meses de dosificación.
• El participante tiene hepatitis B crónica (antígeno de superficie de hepatitis B positivo, o positivo tanto para el anticuerpo de superficie de hepatitis B como para el anticuerpo central de hepatitis B, pero negativo para el antígeno de superficie de hepatitis B); o tiene hepatitis C crónica o tratada de manera incompleta o sin éxito (como se demuestra por un anticuerpo positivo contra la hepatitis C y una reacción en cadena de la polimerasa [PCR] positiva).

• El participante tiene cualquiera de los siguientes parámetros anormales clínicamente significativos en la selección:

  • Niveles de ALT o AST >250 unidades por litro (U/L) en la selección.
  • Tasa de filtración glomerular estimada <45 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (mL/min/1,73 m^2).