Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) efterfulgt af fotodynamisk transurethral resektion af blæretumorer (PDD-TURBT) for at undgå sekundære resektioner (Re-TURBT) i ikke-muskelinvasive blærekræft (NMIBC'er) (CUT-less)

BAGGRUND, STATE OF THE ART og RATIONALE FOR INTERVENTIONERNE

Langt de fleste (75-80%) af blærekræftpatienter (BCa) har sygdom begrænset enten til slimhinden (stadium Ta, carcinoma in situ [CIS]) eller submucosa (stadie T1) i henhold til tumoren, knudepunktet og metastase (TNM) klassifikationssystem. Disse tumorer, der ikke invaderer urinblærens detrusormuskel, defineres som overfladiske, ikke-invasive eller ikke-muskelinvasive blærekræftformer (NMIBC) for at adskille dem fra de mindre almindelige, men betydeligt mere dødelige muskelinvasive blærekræftformer (MIBC). trin T2 - T4).

Selvom den indledende procedure for kirurgisk behandling af både NMIBC- og MIBC-tumorer er en trans-urethral resektion af blæretumor (TURBT), tjener den forskellige formål for NMIBC sammenlignet med MIBC. For NMIBC fungerer TURBT både som en diagnostisk og en terapeutisk procedure, men for MIBC-patienter er TURBT kun en diagnostisk procedure, da yderligere radikal intervention, såsom radikal cystektomi (RC), normalt er påkrævet.

Der er dog mange potentielle problemer, der kan påvirke TURBT-ydelsen, herunder en høj grad af operatørafhængighed for optimale resultater. I denne retning er et særligt problem, at mange af de såkaldte tidlige BCa-gentagelser faktisk er ufuldstændige resektioner under indledende TURBT. Ufuldstændige resektioner kan også føre til understaging (dvs. unøjagtig skelnen mellem NMIBC og MIBC), hvilket kan påvirke patientens overlevelse negativt. Ufuldstændig tumorresektion og resterende tumorrater varierer mellem 33% og 76% for alle tilfælde, med rater på henholdsvis 27-72% og 33-78% for Ta- og T1-tumorer. Undervurdering af tumordybdeinvasion ved første TURBT er også blevet påvist i op til 7-30 % af tilfældene, stigende op til 45-51 % hos dem med T1-tumorer, hvor der ikke blev udtaget nogen detrusormuskel i prøven efter initial TURBT.

Baseret på ovenstående spørgsmål anbefaler European Association of Urology (EAU) retningslinjer et ekstra kig og resektion (dvs. gentag TURBT [Re-TURBT]) 2 til 6 uger efter den primære TURBT i tilfælde af (I) ufuldstændig initial TURBT eller tvivl om fuldstændigheden af ​​en TURBT, (II) hvis der ikke er nogen detrusormuskel i prøven efter initial TURBT, og (III) i alle T1-tumorer.

Som sådan, hvis Re-TURBT skal betragtes som en "nødredning" udført på grund af den suboptimale kvalitet af den indledende TURBT, kan dette resultere i betydelige skader på patientens livskvalitet (f.eks. anden indlæggelse, anden anæstesi) , potentiel risiko for komplikationer, forsinkelse i endelig behandling osv.). Disse kan resultere i yderligere negative sociale konsekvenser (f.eks. produktivitetstab, indirekte omkostninger osv.) og sundhedsrelaterede omkostninger (f.eks. omkostninger til kirurgiske procedurer, omkostninger til genopretning på hospitalet, postoperativ pleje osv.).

Den CUT-løse undersøgelse har til formål at adressere disse store onkologiske, økonomiske og sociale udækkede behov relateret til den nuværende EAU BCa-algoritme gennem et fase IV, åbent, non-inferiority randomiseret kontrolleret forsøg. Et af vores mål er især at forsøge at undgå unødvendig Re-TURBT ved at bruge intraoperativ visuelt forbedret fotodynamisk assisteret TURBT (PDD-TURBT) blandt dem, der allerede var blevet evalueret ved multiparametrisk magnetisk resonans (mpMR) billedbaseret iscenesættelse før den indledende TURBT som en kombineret ny strategi. Derved håber efterforskerne at udvælge dem, hvor en Re-TURBT normalt vil blive anbefalet, unødvendigt. Efterforskerne vil sammenligne denne kohorte med en, der følger den nuværende standard for plejealgoritme, (dvs. konventionelt hvidt lys [WL] initial TURBT efterfulgt af WL-Re-TURBT). Efterforskerne vil undersøge de relative andele af tidlig BCa-tilbagefald inden for de første 4,5 måneder efter randomisering. Dette ville være tiden mellem randomisering, kirurgiske TURBT'er (dvs. 1,5 måned) og første opfølgende cystoskopi, som er sat til 3 måneder i henhold til de internationale NMIBC-retningslinjer for kliniske forsøg.

De primære mål med det CUT-løse forsøg er faktisk at give det højeste niveau af evidens, der demonstrerer non-inferioritet mellem denne nye multidisciplinære og translationelle tilgang, der integrerer funktionel MR og intraoperativ visuelt assisteret forbedret transurethral kirurgi og den nuværende EAU BCa-vej. Dette vil potentielt føre til omdefinering af kriterierne for Re-TURBT-selektion og vil undgå unødvendige kirurgiske procedurer i op til halvdelen af ​​diagnosticerede NMIBC'er. Virkningen af ​​et sådant paradigmeskift vil transformere patientens perspektiv i deres egen BCa-behandling og vil begrænse den sociale og økonomiske byrde af BCa-håndtering i hele EU og forhåbentlig på verdensplan.

STUDIEMÅL, DESIGN og METODOLOGISKE RAMMER

Overordnet mål At udnytte vores ekspertise i mpMRI af blærediagnostik til præ-TURBT stadieformål, intraoperativ TURBT optisk billeddannelsesforbedring ved PDD-styret primær resektion for potentielt at ændre klinisk praksis. Ved at gøre dette søger efterforskerne at forbedre den terapeutiske algoritme og personalisering for NMIBC-behandling ved ikke at udføre de Re-TURBT-procedurer, som sikkert kunne udelades.

Beregning af prøvestørrelse. Interessegruppen vil være repræsenteret af middel-/højrisiko-NMIBC'er, som i øjeblikket er kvalificerede til Re-TURBT i henhold til EUA-retningslinjerne. For det primære resultat af andelen af ​​tidligt BCa-tilbagefald (dvs. inden for 4,5 måneders opfølgning) mellem de to arme, anerkender efterforskerne, at hyppigheden af ​​tidlig BCa-tilbagefaldsdetektion blandt NMIBC'er, der gennemgår TURBT sammen med adjuverende intravesikal BCG-immunterapi i en population, med ligeligt fordelte litteraturdefinerede risikofaktorer for BCa-gentagelser, har vist sig at være 10% ifølge tilgængelig litteratur.

For non-inferioritetshypotesen, ved brug af 80 % effekt og en 5 % ensidet alfa, ved brug af et estimat for detektionsraten for tidligt BCa-tilbagefald blandt middel-/højrisiko-NMIBC'er på 7,5 % og ved anvendelse af en margin af klinisk ubetydning på 10 % , n=112 patienter pr. arm vil være påkrævet. Valget af 10 % som marginen for non-inferioritet repræsenterer en forskel, der ville blive betragtet som klinisk uvigtig i detektionsraten for tilfælde af tidligt BCa-tilbagefald i en population, der allerede er screenet med mpMRI og VI-RADS-scorebestemmelse for risikoen for sygdom underscenering.

For at opnå dette vil efterforskerne forud for randomisering screene potentielle kvalificerede deltagere ved VI-RADS-scorebestemmelse og vil udelukke patienter, der mistænkes for MIBC (15-20%) og, fra de resterende NMIBC'er, udelukke lavrisikosygdom (25-30% ). Endvidere forudsiger efterforskerne, at 35-40% af disse patienter vil blive rekrutteret baseret på villighed til at deltage eller forpassede muligheder for rekruttering.

Således ville det samlede antal fag, der kræves i undersøgelsen, være n=224. Regner med 15% tilbagetrækning/tab for at følge op, n=258 mænd skal rekrutteres.

Forslagets banebrydende AMBITION OG FREMGANGSMÅDE AF VIDEN OM STADET OF ART

BCa er et højt prioriteret område for forskning i både klinisk og omkostningseffektiv ledelse, og resultaterne fra det CUT-løse forsøg vil være relevante og vigtige for patientbehov i de næste år i hele EU og på verdensplan.

TURBT er standarden for pleje både til at diagnosticere og behandle langt de fleste NMIBC'er. Ikke desto mindre, for at overvinde de iboende begrænsninger af TURBT, for at opnå den ønskede fuldstændige resektion og for at korrigere potentielle iscenesættelsesfejl, anbefales en anden endoskopisk procedure (dvs. Re-TURBT) af EUA Guidelines for de fleste mellem- og højrisiko NMIBC-kategorier. Der er dog stadig ingen tilgængelig strategi for at vælge den ideelle kandidat til dette.

Især set fra et patientperspektiv er der ofte betydelige bekymringer for transurethrale resektionsprocedurer, risiko for tilbagefald og progression, der kræver yderligere behandlinger med potentiel dødelighed og langsigtet morbiditet. TURBT'er er generelt forbundet med mulige signifikante postoperative og langsigtede komplikationer og morbiditet, der spænder fra 5,1 % til 43,3 % ifølge de forskellige serier. Specifikt er potentialet for komplikationer under Re-TURBT ikke trivielt, og blødning, behovet for blodtransfusion eller blæreperforering kan have en negativ indvirkning på patientbehandlingen og føre til forsinkelser i behandlingen, hvilket i sidste ende påvirker overlevelsesresultaterne. Enhver TUR i sig selv er derfor forbundet med reduceret QoL, herunder i både mentale og fysiske sundhedsdomæner. Væsentlige reduktioner i sundhedsrelateret livskvalitet kommer højst sandsynligt fra gentagne hospitalsindlæggelser, kirurgiske komplikationer, invasive adjuverende intravesikale behandlinger og radikale eller palliative behandlinger for progression. Som følge heraf repræsenterer en sekundær resektion udført 2 til 6 uger fra den primære resektion en ekstra belastning i en allerede besværlig BCa-vej. Så vidt vi ved, er dette kirurgiske scenarie aldrig blevet undersøgt inden for rammerne af en RCT på trods af manglen på beviser til ensartet støtte for Re-TURBT i alle tilfælde. Desuden havde både europæiske og amerikanske serier rapporteret, at udførelse af Re-TURBT ikke påvirkede langsigtet progressionsfri overlevelse, og at tumorstatus ved gentagen TUR kun havde en marginal rolle i at påvirke langsigtet cancerspecifik overlevelse.

Derudover er NMIBC en af ​​de dyreste kræftformer at håndtere på patientbasis på grund af dens høje prævalens, høje recidivrate, behovet for adjuverende behandlinger og kravet om langsigtede overvågningsprotokoller. På grund af det langvarige kliniske forløb af sygdom i tidligt stadie, dens prævalens i forhold til MIBC og dens procedureorienterede overvågning, er de associerede kumulative medicinske betalinger generelt mere betydelige end dem for fremskreden sygdom. Det gennemsnitlige forbrug pr. indbygger for NMIBC er stigende i de sidste to årtier, fra €7000 til €9000. Disse stigende omkostninger kan hovedsageligt tilskrives den hyppigere brug af endoskopi (f.eks. cystoskopi, TURBT, Re-TURBT) og de adjuverende intravesikale terapier. TURBT tegner sig for en væsentlig del af de samlede blærebehandlingsomkostninger, der spænder fra €3000 til €6000, afhængigt af om patienter udskrives efter proceduren eller indlægges til indlæggelse.

I betragtning af disse presserende behov for optimering af NMIBC-algoritmen, vil det CUT-løse forsøg udforske en ny multidisciplinær tilgang til at minimere byrden af ​​kirurgisk eksponering for patienter og for at ændre omkostningerne til EU's sundhedssystemer ved at omdefinere udvælgelseskriterierne for NMIBC-kandidater til Re-TURBT procedurer.

Som konklusion er de aktuelt tilgængelige EAU-retningslinjer baseret på modstridende og forældede beviser, som ikke giver et nutidigt synspunkt med hensyn til Re-TURBT's rolle. Vores opdaterede protokol, der anvender både mpMRI-diagnostisk billeddannelse og PDD-guidede resektioner, vil blive nøje undersøgt i det CUT-løse forsøg med mål om mere personlig, både socialt og økonomisk bæredygtige opdaterede NMIBC-terapeutiske veje til brug i EU.