Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) etterfulgt av fotodynamisk transurethral reseksjon av blæretumorer (PDD-TURBT) for å unngå sekundære reseksjoner (Re-TURBT) ved ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC) (CUT-less)

BAKGRUNN, STATE OF ART og RASIONAL FOR INTERVENSJONENE

De aller fleste (75-80%) av blærekreftpasienter (BCa) har sykdom begrenset enten til slimhinnen (stadium Ta, carcinoma in situ [CIS]) eller submucosa (stadium T1) i henhold til svulsten, noden og metastase (TNM) klassifiseringssystem. Disse svulstene som ikke invaderer detrusormuskelen i urinblæren er definert som overfladiske, ikke-invasive eller ikke-muskelinvasive blærekreft (NMIBC) for å skille dem fra de mindre vanlige, men betydelig mer dødelige muskelinvasive blærekreftene (MIBC). trinn T2 - T4).

Selv om den første prosedyren for kirurgisk behandling av både NMIBC- og MIBC-svulster er en transuretral reseksjon av blæretumor (TURBT), tjener den forskjellige formål for NMIBC sammenlignet med MIBC. For NMIBC fungerer TURBT både som en diagnostisk og en terapeutisk prosedyre, men for MIBC-pasienter er TURBT kun en diagnostisk prosedyre, da ytterligere radikal intervensjon, som radikal cystektomi (RC), vanligvis er nødvendig.

Imidlertid er det mange potensielle problemer som kan påvirke TURBT-ytelsen, inkludert en høy grad av operatøravhengighet for optimale resultater. På denne måten er et spesielt problem at mange av de såkalte tidlige BCa-residivene faktisk er ufullstendige reseksjoner under innledende TURBT. Ufullstendige reseksjoner kan også føre til understaging (dvs. unøyaktig diskriminering mellom NMIBC og MIBC), noe som kan påvirke pasientens overlevelse negativt. Ufullstendig tumorreseksjon og gjenværende tumorrater varierer mellom 33 % og 76 % for alle tilfeller, med rater på henholdsvis 27-72 % og 33-78 % for Ta- og T1-svulster. Underestimering av tumordybdeinvasjon ved første TURBT har også blitt demonstrert i opptil 7-30 % av tilfellene, økende opptil 45-51 % hos de med T1-svulster der det ikke ble tatt prøver av detrusormuskel i prøven etter initial TURBT.

Basert på disse problemene ovenfor, anbefaler European Association of Urology (EAU) retningslinjer en ny titt og reseksjon (dvs. gjenta TURBT [Re-TURBT]) 2 til 6 uker etter den primære TURBT i tilfeller av (I) ufullstendig initial TURBT eller tvil om fullstendigheten av en TURBT, (II) hvis det ikke er noen detrusormuskel i prøven etter initial TURBT, og (III) i alle T1-svulster.

Som sådan, hvis Re-TURBT skal betraktes som en "nødredning" utført på grunn av den suboptimale kvaliteten til den innledende TURBT, kan dette resultere i betydelig skade på pasientens livskvalitet (f.eks. andre sykehusinnleggelse, andre anestesi , potensiell risiko for komplikasjoner, forsinkelse i endelig behandling osv.). Disse kan resultere i ytterligere negative sosiale implikasjoner (f.eks. produktivitetstap, indirekte kostnader osv.) og helserelaterte kostnader (f.eks. kostnader for kirurgiske prosedyrer, utvinningskostnader på sykehus, postoperativ behandling osv.).

Den CUT-løse studien tar sikte på å adressere disse store onkologiske, økonomiske og sosiale udekkede behovene relatert til den nåværende EAU BCa-algoritmen gjennom en fase IV, åpen, randomisert, kontrollert studie uten mindreverdighet. Spesielt er et av våre mål å prøve å unngå unødvendig Re-TURBT ved å bruke intraoperativ visuelt forbedret fotodynamisk assistert TURBT (PDD-TURBT) blant de som allerede hadde blitt evaluert ved multiparametrisk magnetisk resonans (mpMR) bildebasert iscenesettelse før den første TURBT som en kombinert ny strategi. Ved å gjøre dette håper etterforskerne å velge for dem som en Re-TURBT normalt vil bli anbefalt, unødvendig. Etterforskerne vil sammenligne denne kohorten med en som følger gjeldende standard for omsorgsalgoritme, (dvs. konvensjonelt hvitt lys [WL] initial TURBT etterfulgt av WL-Re-TURBT). Etterforskerne vil undersøke de relative andelene av tidlig BCa-residiv innen de første 4,5 månedene etter randomisering. Dette vil være tiden mellom randomisering, kirurgiske TURBT-er (dvs. 1,5 måneder) og første oppfølgingscystoskopi som er satt til 3 måneder i henhold til International NMIBC Clinical Trial Guidelines.

Hovedmålene med den CUT-løse studien er faktisk å gi det høyeste nivået av bevis som viser ikke-underlegenhet mellom denne nye multidisiplinære og translasjonstilnærmingen som integrerer funksjonell MR og intraoperativ visuelt assistert forbedret transurethral kirurgi og den nåværende EAU BCa-veien. Dette vil potensielt føre til redefinering av kriteriene for Re-TURBT-seleksjon og vil unngå unødvendige kirurgiske prosedyrer i opptil halvparten av diagnostiserte NMIBC-er. Virkningen av et slikt paradigmeskifte vil transformere pasientens perspektiv i sin egen BCa-omsorg og vil begrense den sosiale og økonomiske byrden av BCa-håndtering i hele EU og forhåpentligvis over hele verden.

STUDIEMÅL, DESIGN og METODOLOGISKE RAMMER

Overordnet mål For å utnytte vår ekspertise innen mpMRI av blærediagnostikk for pre-TURBT-stadieformål, intraoperativ TURBT optisk avbildningsforbedring ved PDD-veiledet primær reseksjon for å potensielt endre klinisk praksis. Ved å gjøre dette søker etterforskerne å forbedre den terapeutiske algoritmen og personaliseringen for NMIBC-behandling ved ikke å utføre de Re-TURBT-prosedyrene som trygt kan utelates.

Beregning av prøvestørrelse. Kohorten av interesse vil være representert av middels/høyrisiko NMIBC-er som for øyeblikket er de som er kvalifisert for Re-TURBT i henhold til EUA-retningslinjene. For det primære resultatet av andelen tidlig BCa-residiv (dvs. innen 4,5 måneders oppfølging) mellom de to armene, erkjenner etterforskerne at hyppigheten av tidlig BCa-residivdeteksjon blant NMIBC-er som gjennomgår TURBT sammen med adjuvant intravesikal BCG-immunterapi i en populasjon, med likt fordelte litteraturdefinerte risikofaktorer for BCa-residiv, har vist seg å være 10 % i henhold til tilgjengelig litteratur.

For non-inferiority-hypotesen, bruk av 80 % kraft og 5 % ensidig alfa, ved bruk av et estimat for deteksjonsfrekvens for tidlig BCa-residiv blant middels/høyrisiko NMIBCer på 7,5 % og ved bruk av en margin for klinisk uviktighet på 10 % , n=112 pasienter per arm vil være nødvendig. Valget av 10 % som margin for ikke-mindreverdighet representerer en forskjell som vil anses som klinisk uviktig i deteksjonsraten for tilfelle av tidlig BCa-residiv i en populasjon som allerede er screenet med mpMRI og VI-RADS-skårebestemmelse for risiko for sykdom understaging.

For å oppnå dette, før randomisering, vil etterforskerne screene potensielle kvalifiserte deltakere ved VI-RADS-poengbestemmelse og vil ekskludere pasienter mistenkt for MIBC (15-20%) og, fra de resterende NMIBC-ene, ekskludere lavrisikosykdom (25-30% ). Videre spår etterforskerne at 35-40 % av disse pasientene vil bli rekruttert basert på vilje til å delta eller tapte muligheter for rekruttering.

Dermed vil totalt antall fag som kreves i studien være n=224. Står for 15 % uttak/tap for å følge opp, n=258 menn må rekrutteres.

GRUNNEBRETTENDE AMBISJONER FOR FORSLAGET OG FORBEDRING AV KUNNSKAP OM STADET AV KUNST

BCa er et høyt prioritert område for forskning på både klinisk og kostnadseffektiv ledelse, og funnene fra den CUT-løse studien vil være relevante og viktige for pasientbehov de neste årene over hele EU og verden over.

TURBT er standarden for omsorg både for å diagnostisere og behandle de aller fleste NMIBCs. Ikke desto mindre, for å overvinne de iboende begrensningene til TURBT, for å oppnå ønsket fullstendig reseksjon og for å korrigere potensielle iscenesettelsesfeil, anbefales en andre endoskopisk prosedyre (dvs. Re-TURBT) av EUA-retningslinjene for de fleste middels og høyrisiko NMIBC-kategorier. Imidlertid er det fortsatt ingen tilgjengelig strategi for å velge den ideelle kandidaten for dette.

Spesielt, fra et pasientperspektiv, er det ofte betydelige bekymringer for transurethrale reseksjonsprosedyrer, risiko for tilbakefall og progresjon som krever ytterligere behandlinger med potensiell dødelighet og langsiktig sykelighet. TURBTs generelt er assosiert med mulige betydelige postoperative og langsiktige komplikasjoner og sykelighet som varierer fra 5,1 % til 43,3 % i henhold til de forskjellige seriene. Spesielt er potensialet for komplikasjoner under Re-TURBT ikke trivielt og blødning, behovet for blodoverføring eller blæreperforering kan påvirke pasientbehandlingen negativt og føre til forsinkelser i behandlingen, og til slutt påvirke overlevelsesresultatene. Enhver TUR i seg selv er derfor forbundet med redusert QoL, inkludert i både mentale og fysiske helsedomener. Betydelige reduksjoner i helserelatert QoL kommer mest sannsynlig fra gjentatte sykehusinnleggelser, kirurgiske komplikasjoner, invasive adjuvante intravesikale behandlinger og radikale eller palliative behandlinger for progresjon. Som en konsekvens representerer en sekundær reseksjon utført 2 til 6 uker fra den primære reseksjonen en ekstra belastning i en allerede vanskelig BCa-vei. Så vidt vi vet har dette kirurgiske scenariet aldri blitt undersøkt i rammen av en RCT til tross for mangelen på bevis for å støtte Re-TURBT ensartet i alle tilfeller. Dessuten hadde både europeiske og amerikanske serier rapportert at utførelse av Re-TURBT ikke påvirket langsiktig progresjonsfri overlevelse og at tumorstatusen ved gjentatt TUR bare hadde en marginal rolle i å påvirke langsiktig kreftspesifikk overlevelse.

I tillegg er NMIBC en av de dyreste kreftformene å håndtere på pasientbasis på grunn av sin høye prevalens, høye residivfrekvens, behovet for adjuvante behandlinger og kravet om langsiktige overvåkingsprotokoller. På grunn av det langvarige kliniske forløpet av sykdom i tidlig stadium, dens prevalens i forhold til MIBC, og dens prosedyreorienterte overvåking, er de tilhørende kumulative medisinske betalingene generelt mer betydelige enn for avansert sykdom. Gjennomsnittlig utgifter per innbygger for NMIBC har økt de siste to tiårene, fra €7000 til €9000. Disse økende kostnadene kan hovedsakelig tilskrives den hyppigere bruken av endoskopi (f.eks. cystoskopi, TURBT, Re-TURBT) og adjuvante intravesikale terapier. TURBT står for en betydelig del av de totale blærebehandlingskostnadene som strekker seg fra €3000 til €6000, avhengig av om pasienter skrives ut etter prosedyren eller legges inn for døgnbehandling.

Gitt disse presserende behovene for å optimalisere NMIBC-algoritmen, vil den CUT-løse studien utforske en ny multidisiplinær tilnærming for å minimere byrden av kirurgisk eksponering for pasienter og for å endre kostnadene til EUs helsevesen ved å redefinere utvelgelseskriteriene for NMIBC-kandidater for Re-TURBT prosedyrer.

Konklusjonen er at de nå tilgjengelige EAU-retningslinjene er avhengige av motstridende og utdaterte bevis som ikke gir et moderne syn på rollen til Re-TURBT. Vår oppdaterte protokoll som bruker både mpMRI-diagnostisk bildebehandling og PDD-veiledede reseksjoner vil bli nøye undersøkt i den CUT-løse studien, med mål om mer personlig, både sosialt og økonomisk bærekraftig oppdaterte NMIBC terapeutiske veier for bruk i EU.