Relatório de imagem vesical e sistema de dados (VI-RADS) seguido de ressecção transuretral fotodinâmica de tumores de bexiga (PDD-TURBT) para evitar ressecções secundárias (Re-TURBT) em cânceres de bexiga não invasivos musculares (NMIBCs) (CUT-less)

ANTECEDENTES, ESTADO DA ARTE e FUNDAMENTOS DAS INTERVENÇÕES

A grande maioria (75-80%) dos pacientes com câncer de bexiga (BCa) apresenta doença confinada à mucosa (estágio Ta, carcinoma in situ [CIS]) ou à submucosa (estágio T1) de acordo com o tumor, linfonodo e sistema de classificação de metástase (TNM). Esses tumores que não invadem o músculo detrusor da bexiga urinária são definidos como cânceres de bexiga superficiais, não invasivos ou não invasivos musculares (NMIBC) para diferenciá-los dos cânceres de bexiga invasivos musculares menos comuns, mas significativamente mais mortais (MIBC ; fase T2 - T4).

Embora o procedimento inicial para o tratamento cirúrgico de tumores NMIBC e MIBC seja uma ressecção transuretral de tumor de bexiga (TURBT), ela serve a propósitos diferentes para NMIBC quando comparado com MIBC. Para NMIBC, o TURBT atua como um procedimento diagnóstico e terapêutico, mas para pacientes com MIBC, o TURBT é apenas um procedimento diagnóstico, pois geralmente é necessária intervenção radical adicional, como cistectomia radical (RC).

No entanto, existem muitos problemas potenciais que podem afetar o desempenho do TURBT, incluindo um alto grau de dependência do operador para resultados ideais. Nesse sentido, uma questão particular é que muitas das chamadas recorrências precoces de BCa são, na verdade, ressecções incompletas durante a TURBT inicial. Ressecções incompletas também podem levar a subestadiamento (ou seja, discriminação imprecisa entre NMIBC e MIBC), o que pode afetar adversamente a sobrevida do paciente. As taxas de ressecção tumoral incompleta e tumor residual variam entre 33% e 76% para todos os casos, com taxas de 27-72% e 33-78% para tumores Ta e T1, respectivamente. Além disso, a subestimação da invasão da profundidade do tumor no primeiro TURBT foi demonstrada em até 7-30% dos casos, aumentando até 45-51% naqueles com tumores T1, onde nenhum músculo detrusor foi amostrado no espécime após o TURBT inicial.

Com base nessas questões acima, as Diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU) recomendam uma segunda avaliação e ressecção (ou seja, refazer TURBT [Re-TURBT]) 2 a 6 semanas após a TURBT primária em casos de (I) TURBT inicial incompleta ou dúvida sobre a completude de um TURBT, (II) se não houver músculo detrusor na amostra após TURBT inicial e (III) em todos os tumores T1.

Assim, se o Re-TURBT for considerado um "resgate de emergência" realizado devido à qualidade abaixo do ideal do TURBT inicial, isso pode resultar em prejuízos significativos para a qualidade de vida (QoL) do paciente (por exemplo, segunda hospitalização, segunda anestesia , risco potencial de complicações, atraso no tratamento definitivo etc.). Isso pode resultar em implicações sociais negativas adicionais (por exemplo, perda de produtividade, custos indiretos etc.) e custos relacionados à saúde (por exemplo, custos de procedimentos cirúrgicos, custos de recuperação hospitalar, cuidados pós-operatórios etc.).

O estudo CUT-less visa abordar essas principais necessidades oncológicas, econômicas e sociais não atendidas relacionadas ao atual algoritmo EAU BCa em um estudo controlado randomizado de fase IV, aberto e de não inferioridade. Em particular, um de nossos objetivos é tentar evitar Re-TURBT desnecessário, utilizando TURBT assistido fotodinâmico visualmente aprimorado intraoperatório (PDD-TURBT) entre aqueles que já haviam sido avaliados por estadiamento baseado em imagem de ressonância magnética multiparamétrica (mpMR) antes do TURBT inicial como uma nova estratégia combinada. Ao fazer isso, os investigadores esperam selecionar aqueles em quem um Re-TURBT normalmente seria recomendado, desnecessariamente. Os investigadores irão comparar esta coorte com outra que segue o padrão atual de algoritmo de atendimento (ou seja, TURBT inicial de luz branca convencional [WL] seguido por WL-Re-TURBT). Os investigadores examinarão as proporções relativas de recorrência precoce de BCa nos primeiros 4,5 meses após a randomização. Este seria o tempo entre a randomização, TURBTs cirúrgicos (ou seja, 1,5 meses) e a primeira cistoscopia de acompanhamento, que é definida em 3 meses de acordo com as Diretrizes de ensaios clínicos internacionais NMIBC.

Os objetivos primários do estudo CUT-less são, de fato, fornecer o mais alto nível de evidência demonstrando não inferioridade entre esta nova abordagem multidisciplinar e translacional que integra ressonância magnética funcional e cirurgia transuretral visualmente assistida intraoperatória e a atual via EAU BCa. Isso potencialmente levará à redefinição dos critérios para seleção de Re-TURBT e evitará procedimentos cirúrgicos desnecessários em até metade dos NMIBCs diagnosticados. O impacto dessa mudança de paradigma transformará a perspectiva do paciente em seus próprios cuidados de BCa e limitará a carga social e econômica do gerenciamento de BCa em toda a UE e, espera-se, em todo o mundo.

OBJETIVOS DO ESTUDO, DESENHO E QUADRO METODOLÓGICO

Objetivo geral Utilizar nossa experiência em mpMRI do diagnóstico da bexiga para fins de estadiamento pré-TURBT, aprimoramento de imagens ópticas TURBT intraoperatórias por ressecção primária guiada por PDD, a fim de potencialmente mudar a prática clínica. Ao fazê-lo, os investigadores procuram melhorar o algoritmo terapêutico e a personalização para o tratamento NMIBC, não realizando os procedimentos Re-TURBT que poderiam ser omitidos com segurança.

Cálculo do tamanho da amostra A coorte de interesse será representada por NMIBCs de risco intermediário/alto que atualmente são elegíveis para Re-TURBT de acordo com as Diretrizes da EUA. Para o desfecho primário da proporção de recorrência precoce de BCa (ou seja, dentro de 4,5 meses de acompanhamento) entre os dois braços, os investigadores reconhecem que as taxas de detecção precoce de recorrência de BCa entre NMIBCs submetidos a TURBT juntamente com imunoterapia intravesical adjuvante de BCG em uma população, com fatores de risco definidos pela literatura igualmente distribuídos para recorrências de BCa, mostraram ser de 10% de acordo com a literatura disponível.

Para a hipótese de não inferioridade, usando poder de 80% e alfa unilateral de 5%, usando uma estimativa para taxa de detecção de recorrência precoce de BCa entre NMIBCs de risco intermediário/alto de 7,5% e usando uma margem de insignificância clínica de 10% , serão necessários n=112 pacientes por braço. A escolha de 10% como margem de não inferioridade representa uma diferença que seria considerada clinicamente sem importância na taxa de detecção do evento de recorrência precoce de BCa em uma população já rastreada por mpMRI e determinação do escore VI-RADS para o risco de doença subestágio.

Para conseguir isso, antes da randomização, os investigadores farão a triagem de possíveis participantes elegíveis pela determinação do escore VI-RADS e excluirão os pacientes suspeitos de MIBC (15-20%) e, dos demais NMIBCs, excluirão doença de baixo risco (25-30% ). Além disso, os investigadores preveem que 35-40% desses pacientes serão recrutados com base na vontade de participar ou na perda de oportunidades de recrutamento.

Assim, o total de sujeitos necessários no estudo seria n=224. Contabilizando 15% de retirada/perda para acompanhamento, n=258 homens precisarão ser recrutados.

AMBIÇÃO INOVADORA DA PROPOSTA E AVANÇO DO CONHECIMENTO SOBRE O ESTADO DA ARTE

O BCa é uma área de alta prioridade para pesquisa em gerenciamento clínico e custo-efetivo, e as descobertas do estudo CUT-less serão relevantes e importantes para as necessidades dos pacientes nos próximos anos na UE e no mundo.

TURBT é o padrão de tratamento para diagnosticar e tratar a grande maioria dos NMIBCs. No entanto, para superar as limitações intrínsecas do TURBT, para alcançar a ressecção completa desejada e para corrigir possíveis erros de estadiamento, um segundo procedimento endoscópico (ou seja, Re-TURBT) é recomendado pelas Diretrizes da EUA para a maioria das categorias de NMIBCs de risco intermediário e alto. No entanto, ainda não existe uma estratégia atualmente disponível para selecionar o candidato ideal para isso.

Notavelmente, do ponto de vista do paciente, muitas vezes há ansiedades consideráveis ​​sobre procedimentos de ressecção transuretral, risco de recorrência e progressão que requerem terapias adicionais com potencial mortalidade e morbidade a longo prazo. Os TURBTs em geral estão associados a possíveis complicações pós-operatórias e de longo prazo significativas e morbidade variando de 5,1% a 43,3% de acordo com as diferentes séries. Especificamente, o potencial de complicações durante o Re-TURBT não é trivial e a hemorragia, a necessidade de transfusão de sangue ou a perfuração da bexiga podem afetar negativamente o atendimento ao paciente e levar a atrasos no tratamento, influenciando, em última análise, os resultados de sobrevivência. Qualquer TUR em si está, portanto, associada a QV reduzida, inclusive nos domínios da saúde mental e física. Reduções substanciais na qualidade de vida relacionada à saúde são mais prováveis ​​de hospitalizações repetidas, complicações cirúrgicas, tratamentos intravesicais adjuvantes invasivos e tratamentos radicais ou paliativos para progressão. Como consequência, uma ressecção secundária realizada 2 a 6 semanas após a ressecção primária representa um fardo adicional em uma já árdua via BCa. Até onde sabemos, esse cenário cirúrgico nunca foi examinado na estrutura de um RCT, apesar da falta de evidências para apoiar uniformemente o Re-TURBT em todos os casos. Além disso, as séries europeias e americanas relataram que a realização de Re-TURBT não afetou a sobrevida livre de progressão a longo prazo e que o status do tumor na repetição da TUR teve apenas um papel marginal em influenciar a sobrevida específica do câncer a longo prazo.

Além disso, o NMIBC é um dos cânceres mais caros para gerenciar por paciente devido à sua alta prevalência, alta taxa de recorrência, necessidade de tratamentos adjuvantes e a necessidade de protocolos de vigilância de longo prazo. Por causa do curso clínico prolongado da doença em estágio inicial, sua prevalência em relação ao MIBC e sua vigilância orientada para o procedimento, os pagamentos médicos cumulativos associados são geralmente mais substanciais do que os da doença avançada. O gasto médio per capita do NMIBC está aumentando nas últimas duas décadas, de € 7.000 para € 9.000. Esses custos crescentes são atribuídos principalmente ao uso mais frequente de endoscopia (por exemplo, cistoscopia, TURBT, Re-TURBT) e às terapias intravesicais adjuvantes. O TURBT representa uma parte substancial dos custos totais do tratamento da bexiga, variando de € 3.000 a € 6.000, dependendo se os pacientes recebem alta após o procedimento ou são internados.

Dadas essas necessidades urgentes de otimização do algoritmo NMIBC, o estudo sem CUT explorará uma nova abordagem multidisciplinar para minimizar o ônus da exposição cirúrgica aos pacientes e redimensionar os custos para os sistemas de saúde da UE, redefinindo os critérios de seleção para candidatos NMIBC para Procedimentos de Re-TURBT.

Em conclusão, as Diretrizes da EAU atualmente disponíveis dependem de evidências conflitantes e desatualizadas que não oferecem um ponto de vista contemporâneo quanto ao papel do Re-TURBT. Nosso protocolo atualizado, que utiliza imagens diagnósticas mpMRI e ressecções guiadas por PDD, será examinado de perto no estudo sem CUT, com o objetivo de caminhos terapêuticos NMIBC atualizados mais personalizados, social e economicamente sustentáveis ​​para uso na UE.