Systém hlášení vesikálního zobrazování a dat (VI-RADS) následovaný fotodynamickou transuretrální resekcí nádorů močového měchýře (PDD-TURBT), aby se zabránilo sekundárním resekcím (Re-TURBT) u nesvalových invazivních karcinomů močového měchýře (NMIBC) (CUT-less)

POZADÍ, STAV TECHNIKY a ODŮVODNĚNÍ ZÁSAHŮ

Naprostá většina (75–80 %) pacientů s karcinomem močového měchýře (BCa) má onemocnění omezené buď na sliznici (stadium Ta, karcinom in situ [CIS]) nebo submukózu (stadium T1) podle nádoru, uzliny a systém klasifikace metastáz (TNM). Tyto nádory, které nenapadají detruzorový sval močového měchýře, jsou definovány jako povrchové, neinvazivní nebo neinvazivní karcinomy močového měchýře (NMIBC), aby se odlišily od méně běžných, ale významně smrtelnějších svalově invazivních karcinomů močového měchýře (MIBC fáze T2 - T4).

I když počátečním postupem chirurgického řešení nádorů NMIBC i MIBC je transuretrální resekce nádoru močového měchýře (TURBT), slouží pro NMIBC k jiným účelům ve srovnání s MIBC. U NMIBC působí TURBT jako diagnostický i terapeutický postup, ale u pacientů s MIBC je TURBT pouze diagnostickým postupem, protože je obvykle vyžadována další radikální intervence, jako je radikální cystektomie (RC).

Existuje však mnoho potenciálních problémů, které mohou ovlivnit výkon TURBT, včetně vysokého stupně závislosti operátora na optimálních výsledcích. V této souvislosti je jedním konkrétním problémem to, že mnoho takzvaných časných recidiv BCa je ve skutečnosti neúplné resekce během počáteční TURBT. Nekompletní resekce mohou také vést k podhodnocení (tj. nepřesnému rozlišení mezi NMIBC a MIBC), což může nepříznivě ovlivnit přežití pacienta. Míra neúplné resekce nádoru a reziduálního nádoru se pohybuje mezi 33 % a 76 % pro všechny případy, s mírou 27–72 % a 33–78 % pro nádory Ta a T1, v daném pořadí. Také podcenění invaze do hloubky nádoru při první TURBT bylo prokázáno až v 7–30 % případů, přičemž se zvýšilo až na 45–51 % u pacientů s nádory T1, kde po počáteční TURBT nebyl ve vzorku odebrán žádný sval detruzoru.

Na základě těchto výše uvedených problémů doporučují směrnice Evropské urologické asociace (EAU) druhý pohled a resekci (tj. znovu provést TURBT [Re-TURBT]) 2 až 6 týdnů po primární TURBT v případech (I) neúplné počáteční TURBT nebo pochybnosti o úplnosti TURBT, (II) pokud ve vzorku není po počáteční TURBT žádný detruzorový sval, a (III) u všech T1 nádorů.

Pokud má být Re-TURBT považována za „nouzovou záchranu“ prováděnou kvůli suboptimální kvalitě počáteční TURBT, může to mít za následek významné zhoršení kvality života pacienta (QoL) (např. potenciální riziko komplikací, zpoždění definitivní léčby atd.). To může mít za následek další negativní sociální důsledky (např. ztrátu produktivity, nepřímé náklady atd.) a náklady související se zdravotní péčí (např. náklady na chirurgické zákroky, náklady na zotavení v nemocnici, pooperační péči atd.).

Cílem studie CUT-less je řešit tyto hlavní onkologické, ekonomické a sociální neuspokojené potřeby související se současným algoritmem EAU BCa v rámci fáze IV, otevřené, non-inferiority randomizované kontrolované studie. Jedním z našich cílů je zejména snaha vyhnout se zbytečné opakované TURBT pomocí intraoperační vizuálně vylepšené fotodynamicky asistované TURBT (PDD-TURBT) u těch, kteří již byli hodnoceni pomocí multiparametrického zobrazování na základě magnetické rezonance (mpMR) před počáteční TURBT. jako kombinovaná nová strategie. Vyšetřovatelé doufají, že tak vyberou ty, u kterých by se normálně doporučovala Re-TURBT, zbytečně. Výzkumníci porovnají tuto kohortu s tou, která se řídí současným standardním algoritmem péče (tj. počáteční TURBT konvenční bílé světlo [WL] následované WL-Re-TURBT). Vyšetřovatelé budou zkoumat relativní podíly časné recidivy BCa během prvních 4,5 měsíce po randomizaci. To by byla doba mezi randomizací, chirurgickými TURBT (tj. 1,5 měsíce) a první kontrolní cystoskopií, která je stanovena na 3 měsíce podle pokynů pro mezinárodní klinické studie NMIBC.

Primárními cíli studie bez CUT je skutečně poskytnout nejvyšší úroveň důkazů prokazujících non-inferioritu mezi tímto novým multidisciplinárním a translačním přístupem integrujícím funkční MRI a intraoperační vizuálně asistovanou zesílenou transuretrální chirurgii a současnou dráhu EAU BCa. To potenciálně povede k redefinici kritérií pro výběr Re-TURBT a zabrání zbytečným chirurgickým zákrokům až u poloviny diagnostikovaných NMIBC. Dopad takové změny paradigmatu změní pohled pacienta na jeho vlastní péči o BCa a omezí sociální a ekonomickou zátěž řízení BCa v celé EU a doufejme i na celém světě.

STUDIJNÍ CÍLE, NÁVRH a METODICKÝ RÁMEC

Celkový cíl Využití našich odborných znalostí v mpMRI diagnostiky močového měchýře pro účely stagingu před TURBT, vylepšení intraoperativního optického zobrazení TURBT primární resekcí řízenou PDD s cílem potenciálně posunout klinickou praxi. Vyšetřovatelé se tak snaží zlepšit terapeutický algoritmus a personalizaci pro léčbu NMIBC tím, že nebudou provádět ty procedury Re-TURBT, které by mohly být bezpečně vynechány.

Výpočet velikosti vzorku Zájmovou kohortu budou reprezentovat středně/vysoce rizikové NMIBC, které jsou v současné době způsobilé pro Re-TURBT podle směrnic EUA. Pro primární výsledek podílu časné recidivy BCa (tj. během 4,5 měsíce sledování) mezi dvěma rameny vědci uznávají, že míra časné detekce recidivy BCa mezi NMIBC podstupujícími TURBT spolu s adjuvantní intravezikální imunoterapií BCG v populaci, se stejně distribuovanými rizikovými faktory pro recidivu BCa definovanými v literatuře, se podle dostupné literatury ukázalo 10 %.

Pro hypotézu non-inferiority, s použitím 80% síly a 5% jednostranného alfa, s použitím odhadu míry detekce časné recidivy BCa mezi středně/vysoce rizikovými NMIBC 7,5 % a s použitím hranice klinické nedůležitosti 10 % , bude zapotřebí n=112 pacientů na rameno. Volba 10 % jako hranice non-inferiority představuje rozdíl, který by byl považován za klinicky nedůležitý v míře záchytu pro případ časné recidivy BCa v populaci již vyšetřené pomocí mpMRI a stanovení skóre VI-RADS pro riziko onemocnění understaging.

Aby toho bylo dosaženo, před randomizací vyšetřovatelé prověří potenciální způsobilé účastníky stanovením skóre VI-RADS a vyloučí pacienty s podezřením na MIBC (15–20 %) a ze zbývajících NMIBC vyloučí onemocnění s nízkým rizikem (25–30 % ). Kromě toho vyšetřovatelé předpovídají, že 35–40 % těchto pacientů bude přijato na základě ochoty zúčastnit se nebo promarněných příležitostí k náboru.

Celkový počet subjektů požadovaných ve studii by tedy byl n=224. Při zahrnutí 15% stažení/ztráty pro sledování bude potřeba naverbovat n=258 mužů.

PŘELOMOVÉ AMBICE NÁVRHU A POKROČENÍ POZNÁNÍ NAD SOUČASNÝM STAVEM TECHNIKY

BCa je oblastí s vysokou prioritou pro výzkum klinického i nákladově efektivního řízení a zjištění ze studie bez CUT budou relevantní a důležitá pro potřeby pacientů v příštích letech v celé EU a na celém světě.

TURBT je standardem péče jak pro diagnostiku, tak pro léčbu velké většiny NMIBC. Nicméně k překonání vnitřních omezení TURBT, k dosažení požadované kompletní resekce a k nápravě potenciálních chyb při stanovení stadia je doporučen druhý endoskopický postup (tj. Re-TURBT) podle pokynů EUA pro většinu středních a vysoce rizikových kategorií NMIBC. V současnosti však není k dispozici žádná strategie pro výběr ideálního kandidáta.

Pozoruhodné je, že z pohledu pacienta jsou často značné obavy z transuretrálních resekčních postupů, rizika recidiv a progrese vyžadující další terapie s potenciální mortalitou a dlouhodobou morbiditou. TURBT obecně jsou spojeny s možnými významnými pooperačními a dlouhodobými komplikacemi a morbiditou v rozmezí od 5,1 % do 43,3 % podle různých sérií. Konkrétně možnost komplikací během Re-TURBT není triviální a krvácení, potřeba krevní transfuze nebo perforace močového měchýře mohou negativně ovlivnit péči o pacienta a vést ke zpoždění v léčbě, což v konečném důsledku ovlivňuje výsledky přežití. Jakákoli TUR samotná je proto spojena se sníženou QoL, a to jak v oblasti duševního, tak fyzického zdraví. Podstatné snížení QoL související se zdravím bude s největší pravděpodobností pocházet z opakovaných hospitalizací, chirurgických komplikací, invazivní adjuvantní intravezikální léčby a radikální nebo paliativní léčby progrese. V důsledku toho sekundární resekce provedená 2 až 6 týdnů od primární resekce představuje další zátěž v již tak namáhavé dráze BCa. Pokud je nám známo, tento chirurgický scénář nebyl nikdy zkoumán v rámci RCT navzdory nedostatku důkazů, které by jednotně podporovaly Re-TURBT v každém případě. Kromě toho evropské i americké série uvedly, že provedení Re-TURBT nemělo vliv na dlouhodobé přežití bez progrese a že stav nádoru při opakované TUR měl pouze okrajovou roli v ovlivnění dlouhodobého přežití specifického pro rakovinu.

Kromě toho je NMIBC jedním z nejdražších druhů rakoviny, které lze léčit na pacienta, protože má vysokou prevalenci, vysokou míru recidivy, potřebu adjuvantní léčby a požadavek na protokoly dlouhodobého sledování. Vzhledem k protrahovanému klinickému průběhu raného stadia onemocnění, jeho prevalenci ve vztahu k MIBC a jeho dohledu orientovanému na proceduru jsou související kumulativní platby za lékařskou péči obecně vyšší než u pokročilého onemocnění. Průměrné výdaje na hlavu pro NMIBC se v posledních dvou desetiletích zvyšují ze 7 000 EUR na 9 000 EUR. Tyto rostoucí náklady lze přičíst hlavně častějšímu používání endoskopie (např. cystoskopie, TURBT, Re-TURBT) a adjuvantní intravezikální terapie. TURBT představuje podstatnou část celkových nákladů na léčbu močového měchýře v rozmezí od 3 000 EUR do 6 000 EUR v závislosti na tom, zda jsou pacienti po výkonu propuštěni nebo přijati do ústavní péče.

Vzhledem k těmto naléhavým potřebám optimalizace algoritmu NMIBC prozkoumá studie CUT-less nový multidisciplinární přístup k minimalizaci zátěže chirurgické expozice pacientů a ke změně velikosti nákladů pro systémy zdravotní péče EU předefinováním výběrových kritérií pro kandidáty NMIBC pro Re-TURBT procedury.

Závěrem lze říci, že v současnosti dostupné směrnice EAU se opírají o protichůdné a zastaralé důkazy, které nenabízejí současný pohled na roli Re-TURBT. Náš aktualizovaný protokol, který využívá jak diagnostické zobrazování mpMRI, tak PDD řízené resekce, bude důkladně prozkoumán ve studii CUT-less s cílem personalizovanějších, sociálně i ekonomicky udržitelných aktualizovaných terapeutických cest NMIBC pro použití v EU.