筋層非浸潤性膀胱がん（NMIBC）における二次切除（Re-TURBT）を回避するための、膀胱画像報告およびデータ システム（VI-RADS）とそれに続く光力学的経尿道的膀胱腫瘍切除術（PDD-TURBT） (CUT-less)

背景、最新技術、介入の根拠

膀胱がん（BCa）患者の大多数（75～80％）は、腫瘍、結節、および腫瘍に応じて、粘膜（Ta期、上皮内がん[CIS]）または粘膜下層（T1期）のいずれかに限定される疾患を示します。転移 (TNM) 分類システム。 膀胱の排尿筋に浸潤しないこれらの腫瘍は、頻度は低いが致死性が著しく高い筋浸潤性膀胱がん（MIBC）と区別するために、表在性、非浸潤性、または筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）と定義されます。 ; ステージ T2 - T4)。

NMIBC と MIBC 腫瘍の両方の外科的管理の最初の手順は経尿道的膀胱腫瘍切除術 (TURBT) ですが、MIBC と比較した場合、NMIBC では目的が異なります。 NMIBC の場合、TURBT は診断手順と治療手順の両方として機能しますが、MIBC 患者の場合、通常、根治的膀胱切除術 (RC) などの追加の根治的介入が必要となるため、TURBT は診断手順にすぎません。

ただし、最適な結果を得るにはオペレーターに大きく依存するなど、TURBT のパフォーマンスに影響を与える可能性のある潜在的な問題が数多くあります。 これらの方針に沿って、特定の問題の 1 つは、いわゆる初期の BCa 再発の多くが、実際には最初の TURBT 中の切除が不完全であることです。 不完全な切除は、過少病期分類（すなわち、NMIBC と MIBC の間の不正確な識別）にもつながる可能性があり、患者の生存に悪影響を与える可能性があります。 不完全腫瘍切除率と残存腫瘍率は全症例で 33% ～ 76% の間で変動し、Ta 腫瘍と T1 腫瘍の割合はそれぞれ 27 ～ 72% と 33 ～ 78% です。 また、最初の TURBT での腫瘍深達浸潤の過小評価は症例の最大 7 ～ 30% で実証されており、最初の TURBT 後に検体から排尿筋が採取されなかった T1 腫瘍の症例では最大 45 ～ 51% に増加します。

これらの上記の問題に基づいて、欧州泌尿器科学会 (EAU) ガイドラインでは、(I) 初回 TURBT が不完全な場合には、初回 TURBT の 2 ～ 6 週間後に再検査と切除 (つまり、TURBT のやり直し [Re-TURBT]) を行うことを推奨しています。または、TURBT の完全性に関する疑い、(II) 最初​​の TURBT 後の標本に排尿筋が存在しない場合、および (III) すべての T1 腫瘍において。

そのため、最初の TURBT の品質が最適ではなかったために Re-TURBT が実行される「緊急救助」とみなされる場合、これは患者の生活の質 (QoL) に重大な損害をもたらす可能性があります (例: 2 回目の入院、2 回目の麻酔) 、合併症の潜在的なリスク、最終的な治療の遅れなど）。 これらは、さらなる社会的悪影響（生産性の損失、間接コストなど）や医療関連コスト（外科手術費用、院内での回復費用、術後ケアなど）を引き起こす可能性があります。

CUTレス研究は、第IV相、非盲検、非劣性ランダム化比較試験を通じて、現在のEAU BCaアルゴリズムに関連するこれらの主要な腫瘍学的、経済的、社会的に満たされていないニーズに対処することを目的としています。 特に、私たちの目的の 1 つは、最初の TURBT の前にマルチパラメトリック磁気共鳴 (mpMR) 画像ベースの病期診断をすでに受けている患者に対して、術中の視覚的に強化された光力学支援 TURBT (PDD-TURBT) を利用することで、不必要な再 TURBT を回避しようとすることです。複合的な新しい戦略として。 そうすることで、研究者らは、通常ならRe-TURBTが推奨されるであろう人々を不必要に選択したいと考えている。 研究者らは、このコホートを現在の標準治療アルゴリズム（つまり、従来の白色光[WL]の初期TURBTとそれに続くWL-Re-TURBT）に従うコホートと比較する予定である。 研究者らは、無作為化後最初の 4.5 か月以内の早期 BCa 再発の相対割合を調べる予定です。 これは、無作為化、外科的TURBT（つまり1.5か月）、および国際NMIBC臨床試験ガイドラインに従って3か月に設定されている最初のフォローアップ膀胱鏡検査の間の期間になります。

実際、CUTレス試験の主な目的は、機能的MRIと術中の視覚支援による強化経尿道手術を統合したこの新しい学際的かつトランスレーショナルなアプローチと現在のEAU BCa経路との間の非劣性を証明する最高レベルの証拠を提供することである。 これにより、Re-TURBT の選択基準の再定義につながる可能性があり、診断された NMIBC の最大半数で不必要な外科的処置が回避されるでしょう。 このようなパラダイムシフトの影響により、患者自身の BCa ケアにおける視点が変わり、EU 全体、できれば世界中で BCa 管理の社会的、経済的負担が軽減されるでしょう。

研究の目的、設計および方法論的枠組み

全体的な目的 膀胱診断の mpMRI に関する当社の専門知識を TURBT 前の病期分類目的に利用し、PDD ガイド下の一次切除術による術中の TURBT 光学画像強化を行い、潜在的に臨床実践を変えることを目的としています。 そうすることで、研究者らは、安全に省略できるRe-TURBT手順を実行しないことで、NMIBC治療の治療アルゴリズムと個別化を改善しようとしている。

サンプルサイズの計算 対象となるコホートは、現在 EUA ガイドラインに従って Re-TURBT の資格がある中/高リスク NMIBC によって代表されます。 両群間の早期BCa再発（すなわち4.5か月以内の追跡調査）の割合に関する主要結果について、研究者らは、集団においてTURBTと補助膀胱内BCG免疫療法を受けているNMIBCの早期BCa再発検出率が、文献で定義されたBCa再発の危険因子は均等に分布しており、入手可能な文献によれば10%であることが示されています。

非劣性仮説については、検出力 80% および片側アルファ 5% を使用し、中/高リスク NMIBC における早期 BCa 再発の検出率の推定値 7.5% を使用し、臨床的重要性のマージン 10% を使用します。 、各アームあたり n=112 人の患者が必要になります。 非劣性のマージンとして 10% を選択したことは、mpMRI および VI-RADS スコアによる疾患リスクの判定がすでに行われている集団における早期 BCa 再発イベントの検出率において、臨床的に重要ではないとみなされる差異を表しています。演出不足。

これを達成するために、無作為化の前に、研究者は、VI-RADS スコア決定によって潜在的な適格参加者をスクリーニングし、MIBC が疑われる患者 (15 ～ 20%) を除外し、残りの NMIBC から低リスク疾患 (25 ～ 30%) を除外します。 ）。 さらに、研究者らは、これらの患者の 35 ～ 40% が、参加意欲に基づいて採用されるか、募集の機会を逃すことになると予測しています。

したがって、研究に必要な被験者の総数は n=224 になります。 フォローアップのための撤退/損失の 15% を考慮すると、n=258 人の男性を採用する必要があります。

最先端の知識を提案し進歩させるという画期的な野心

BCa は、臨床管理と費用対効果の高い管理の両方に関する研究の優先度の高い分野であり、CUT レス試験の結果は、今後数年間にわたって EU および世界中の患者のニーズに関連し、重要となるでしょう。

TURBT は、大部分の NMIBC の診断と治療の両方を行う標準治療です。 それにもかかわらず、TURBT の本質的な制限を克服し、望ましい完全切除を達成し、潜在的な病期分類エラーを修正するために、EUA ガイドラインではほとんどの中リスクおよび高リスク NMIBC カテゴリーに対して 2 回目の内視鏡手術 (つまり、Re-TURBT) が推奨されています。 ただし、これに最適な候補者を選択するための現在利用可能な戦略はまだありません。

特に、患者の観点から見ると、経尿道的切除術、再発のリスク、および死亡や長期罹患の可能性を伴う追加治療を必要とする進行についてかなりの不安を感じることがよくあります。 一般に、TURBT は重大な術後および長期合併症の可能性と関連しており、さまざまなシリーズに応じて 5.1% から 43.3% の範囲の罹患率があります。 具体的には、Re-TURBT中の合併症の可能性は簡単ではなく、出血、輸血の必要性、または膀胱穿孔が患者ケアに悪影響を及ぼし、治療の遅れにつながり、最終的には生存転帰に影響を与える可能性があります。 したがって、TUR 自体は、精神的健康領域と身体的健康領域の両方を含め、QoL の低下と関連しています。 健康関連の QoL の大幅な低下は、度重なる入院、外科的合併症、侵襲的な補助膀胱内治療、進行に対する根治的または緩和的治療によって発生する可能性が最も高くなります。 結果として、一次切除から 2 ～ 6 週間後に二次切除が行われると、すでに困難な BCa 経路にさらなる負担がかかります。 私たちの知る限り、この手術シナリオは、すべての症例において Re-TURBT を一律に支持する証拠が不足しているにもかかわらず、RCT の枠組みで精査されたことはありません。 さらに、ヨーロッパとアメリカの両方のシリーズで、Re-TURBT の実施は長期無増悪生存期間に影響を及ぼさず、反復 TUR での腫瘍の状態は長期のがん特異的生存期間に影響を与えるのはわずかな役割しかないことが報告されています。

さらに、NMIBC は、有病率が高く、再発率が高く、術後補助療法が必要で、長期の監視プロトコルが必要なため、患者ごとに管理するのに最も費用がかかるがんの 1 つです。 初期段階の疾患の長期にわたる臨床経過、MIBC と比較したその有病率、および手順指向の監視のため、関連する累積医療費は一般に進行した疾患の場合よりも多額になります。 NMIBC の一人当たりの平均支出額は、過去 20 年間で 7,000 ユーロから 9,000 ユーロに増加しています。 これらのコストの増加は主に、内視鏡検査（膀胱鏡検査、TURBT、Re-TURBTなど）の使用頻度の増加と補助的な膀胱内療法に起因しています。 TURBT は、患者が処置後に退院するか、入院治療のために入院するかに応じて、総膀胱治療費のかなりの部分を 3,000 ユーロから 6,000 ユーロの範囲で占めています。

NMIBC アルゴリズムの最適化に対するこうした緊急のニーズを考慮して、CUT レス試験では、NMIBC アルゴリズムの候補者の選択基準を再定義することにより、患者への外科的曝露の負担を最小限に抑え、EU 医療システムのコストを調整するための新しい学際的アプローチを探求します。再TURBT手順。

結論として、現在利用可能な EAU ガイドラインは矛盾する古い証拠に依存しており、Re-TURBT の役割に関する現代的な視点を提供していません。 mpMRI画像診断とPDDガイド下切除の両方を利用する当社の最新プロトコルは、より個別化され、社会的および経済的に持続可能な最新のNMIBC治療経路をEUで使用できるようにすることを目的として、CUTレス試験で綿密に検討される予定です。