Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) gevolgd door fotodynamische trans-urethrale resectie van blaastumoren (PDD-TURBT) om secundaire resecties (Re-TURBT) te voorkomen bij niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC's) (CUT-less)

ACHTERGROND, STATE OF THE ART en RATIONALE VOOR DE INTERVENTIES

De overgrote meerderheid (75-80%) van de patiënten met blaaskanker (BCa) presenteert zich met een ziekte die beperkt is tot de mucosa (stadium Ta, carcinoma in situ [CIS]) of de submucosa (stadium T1) volgens de tumor, knoop en metastase (TNM) classificatiesysteem. Deze tumoren die de detrusorspier van de urineblaas niet binnendringen, worden gedefinieerd als oppervlakkige, niet-invasieve of niet-spierinvasieve blaaskankers (NMIBC) om ze te onderscheiden van de minder vaak voorkomende, maar aanzienlijk dodelijkere spierinvasieve blaaskankers (MIBC). ; stadium T2 - T4).

Hoewel de initiële procedure voor chirurgische behandeling van zowel NMIBC- als MIBC-tumoren een trans-urethrale resectie van blaastumor (TURBT) is, dient deze andere doelen voor NMIBC in vergelijking met MIBC. Voor NMIBC fungeert TURBT als zowel een diagnostische als een therapeutische procedure, maar voor MIBC-patiënten is TURBT slechts een diagnostische procedure, aangezien aanvullende radicale interventie, zoals radicale cystectomie (RC), meestal vereist is.

Er zijn echter veel potentiële problemen die de TURBT-prestaties kunnen beïnvloeden, waaronder een hoge mate van operatorafhankelijkheid voor optimale resultaten. In deze zin is een bijzonder probleem dat veel van de zogenaamde vroege BCa-recidieven in feite onvolledige resecties zijn tijdens de initiële TURBT. Onvolledige resecties kunnen ook leiden tot onderstadiëring (d.w.z. onnauwkeurige discriminatie tussen NMIBC en MIBC), wat de overleving van de patiënt negatief kan beïnvloeden. Onvolledige tumorresectie en resterende tumorpercentages variëren tussen 33% en 76% voor alle gevallen, met percentages van respectievelijk 27-72% en 33-78% voor Ta- en T1-tumoren. Ook is onderschatting van de tumordiepte-invasie bij de eerste TURBT aangetoond in 7-30% van de gevallen, oplopend tot 45-51% bij degenen met T1-tumoren waar geen detrusorspier werd bemonsterd in het monster na de eerste TURBT.

Op basis van bovenstaande kwesties bevelen de richtlijnen van de European Association of Urology (EAU) een tweede blik en resectie aan (d.w.z. opnieuw uitvoeren van TURBT [Re-TURBT]) 2 tot 6 weken na de primaire TURBT in gevallen van (I) onvolledige initiële TURBT of twijfel over de volledigheid van een TURBT, (II) als er geen detrusorspier in het monster is na de initiële TURBT, en (III) bij alle T1-tumoren.

Als Re-TURBT moet worden beschouwd als een "noodredding" die wordt uitgevoerd vanwege de suboptimale kwaliteit van de initiële TURBT, kan dit resulteren in aanzienlijke nadelige gevolgen voor de kwaliteit van leven (QoL) van de patiënt (bijv. tweede ziekenhuisopname, tweede anesthesie). , mogelijk risico op complicaties, vertraging in definitieve behandeling enz.). Deze kunnen leiden tot extra negatieve sociale implicaties (bijv. productiviteitsverlies, indirecte kosten enz.) en kosten in verband met de gezondheidszorg (bijv. kosten van chirurgische ingrepen, herstelkosten in het ziekenhuis, postoperatieve zorg enz.).

De CUT-less studie heeft tot doel deze belangrijke oncologische, economische en sociale onvervulde behoeften met betrekking tot het huidige EAU BCa-algoritme aan te pakken tijdens een fase IV, open-label, non-inferiority gerandomiseerde gecontroleerde studie. Een van onze doelstellingen is met name het voorkomen van onnodige Re-TURBT door gebruik te maken van intraoperatieve visueel verbeterde fotodynamische ondersteunde TURBT (PDD-TURBT) bij degenen die al waren geëvalueerd door multiparametrische magnetische resonantie (mpMR) beeldgebaseerde staging vóór de eerste TURBT als een gecombineerde nieuwe strategie. Op deze manier hopen de onderzoekers degenen te selecteren bij wie een Re-TURBT normaal gesproken zou worden aanbevolen, onnodig. De onderzoekers zullen dit cohort vergelijken met een cohort dat het huidige standaardzorgalgoritme volgt (d.w.z. conventioneel wit licht [WL] initiële TURBT gevolgd door WL-Re-TURBT). De onderzoekers zullen de relatieve verhoudingen van vroege BCa-recidief binnen de eerste 4,5 maanden na randomisatie onderzoeken. Dit zou de tijd zijn tussen randomisatie, chirurgische TURBT's (d.w.z. 1,5 maand) en eerste follow-up cystoscopie die is vastgesteld op 3 maanden volgens de International NMIBC Clinical Trial Guidelines.

De primaire doelstellingen van de CUT-loze studie zijn inderdaad om het hoogste niveau van bewijs te leveren dat non-inferioriteit aantoont tussen deze nieuwe multidisciplinaire en translationele benadering die functionele MRI en intraoperatieve visueel ondersteunde verbeterde trans-urethrale chirurgie integreert, en de huidige EAU BCa-route. Dit zal mogelijk leiden tot een herdefiniëring van de criteria voor Re-TURBT-selectie en onnodige chirurgische ingrepen voorkomen bij tot de helft van de gediagnosticeerde NMIBC's. De impact van een dergelijke paradigmaverschuiving zal het perspectief van de patiënt in hun eigen BCa-zorg veranderen en zal de sociale en economische last van BCa-beheer in de EU en hopelijk wereldwijd beperken.

STUDIEDOELSTELLINGEN, ONTWERP en METHODOLOGISCH KADER

Algemeen doel Onze expertise in mpMRI van de blaasdiagnostiek gebruiken voor pre-TURBT stadiëringsdoeleinden, intraoperatieve TURBT optische beeldvormingsverbetering door PDD-geleide primaire resectie om mogelijk de klinische praktijk te veranderen. Door dit te doen, proberen de onderzoekers het therapeutische algoritme en de personalisatie voor NMIBC-behandeling te verbeteren door die Re-TURBT-procedures niet uit te voeren die veilig zouden kunnen worden weggelaten.

Berekening van de steekproefomvang Het beoogde cohort zal worden vertegenwoordigd door NMIBC's met een gemiddeld/hoog risico die momenteel in aanmerking komen voor Re-TURBT volgens de EUA-richtlijnen. Voor de primaire uitkomst van het aandeel vroege BCa-recidief (d.w.z. binnen 4,5 maanden follow-up) tussen de twee armen, erkennen de onderzoekers dat percentages van vroege BCa-recidiefdetectie onder NMIBC's die TURBT ondergaan samen met adjuvante intravesicale BCG-immunotherapie in een populatie, met gelijk verdeelde in de literatuur gedefinieerde risicofactoren voor BCa-recidieven, zijn volgens de beschikbare literatuur 10%.

Voor de non-inferioriteitshypothese, gebruikmakend van 80% power en een 5% eenzijdige alfa, gebruikmakend van een schatting voor detectiepercentage van vroege BCa-recidief onder NMIBC's met een gemiddeld/hoog risico van 7,5% en gebruikmakend van een marge van klinische onbelangrijkheid van 10% , n=112 patiënten per arm zijn nodig. De keuze van 10% als de non-inferioriteitsmarge vertegenwoordigt een verschil dat als klinisch onbelangrijk zou worden beschouwd in het detectiepercentage voor het geval van vroeg BCa-recidief in een populatie die al is gescreend door middel van mpMRI en VI-RADS-scorebepaling voor het risico op ziekte onderschatting.

Om dit te bereiken, screenen de onderzoekers voorafgaand aan randomisatie potentiële in aanmerking komende deelnemers door middel van bepaling van de VI-RADS-score en sluiten zij patiënten uit die verdacht worden van MIBC (15-20%) en, van de overige NMIBC's, sluiten zij ziekten met een laag risico uit (25-30% ). Bovendien voorspellen de onderzoekers dat 35-40% van deze patiënten zal worden gerekruteerd op basis van bereidheid om deel te nemen of gemiste kansen voor rekrutering.

Het totale aantal proefpersonen dat nodig is voor de studie zou dus n=224 zijn. Rekening houdend met 15% terugtrekking/verlies voor follow-up, zullen er n=258 mannen moeten worden aangeworven.

BAANBREKENDE AMBITIE VAN HET VOORSTEL EN VOORUITGANG VAN KENNIS OVER DE STATE OF THE ART

BCa is een gebied met hoge prioriteit voor onderzoek naar zowel klinische als kosteneffectieve behandeling en de bevindingen van de CUT-less-studie zullen de komende jaren in de EU en wereldwijd relevant en belangrijk zijn voor de behoeften van patiënten.

TURBT is de zorgstandaard voor zowel de diagnose als de behandeling van de overgrote meerderheid van NMIBC's. Niettemin, om de intrinsieke beperkingen van TURBT te overwinnen, om de gewenste volledige resectie te bereiken en om mogelijke stadiëringsfouten te corrigeren, wordt een tweede endoscopische procedure (d.w.z. Re-TURBT) aanbevolen door de EUA-richtlijnen voor de meeste NMIBC-categorieën met gemiddeld en hoog risico. Er is momenteel echter nog geen strategie beschikbaar om hiervoor de ideale kandidaat te selecteren.

Met name vanuit het perspectief van de patiënt zijn er vaak aanzienlijke zorgen over transurethrale resectieprocedures, het risico op recidieven en progressie die aanvullende therapieën vereisen met mogelijke mortaliteit en morbiditeit op de lange termijn. TURBT's in het algemeen worden geassocieerd met mogelijk significante postoperatieve en langdurige complicaties en morbiditeit variërend van 5,1% tot 43,3% volgens de verschillende series. Met name de kans op complicaties tijdens Re-TURBT is niet triviaal en bloedingen, de noodzaak van bloedtransfusie of blaasperforatie kunnen een negatieve invloed hebben op de patiëntenzorg en leiden tot vertragingen in de behandeling, wat uiteindelijk de overlevingsresultaten beïnvloedt. Elke TUR zelf wordt daarom in verband gebracht met een verminderde kwaliteit van leven, zowel op het gebied van geestelijke als lichamelijke gezondheid. Substantiële verminderingen van de gezondheidsgerelateerde KvL zijn hoogstwaarschijnlijk afkomstig van herhaalde ziekenhuisopnames, chirurgische complicaties, invasieve adjuvante intravesicale behandelingen en radicale of palliatieve behandelingen voor progressie. Bijgevolg vormt een secundaire resectie die 2 tot 6 weken na de primaire resectie wordt uitgevoerd, een extra belasting in een toch al moeizaam BCa-traject. Voor zover wij weten, is dit chirurgische scenario nooit onderzocht in het kader van een RCT, ondanks het gebrek aan bewijs om Re-TURBT in alle gevallen op uniforme wijze te ondersteunen. Bovendien hadden zowel Europese als Amerikaanse series gemeld dat het uitvoeren van Re-TURBT geen invloed had op de progressievrije overleving op lange termijn en dat de tumorstatus bij herhaalde TUR slechts een marginale rol speelde bij het beïnvloeden van de kankerspecifieke overleving op de lange termijn.

Bovendien is NMIBC een van de duurste kankers om per patiënt te behandelen vanwege de hoge prevalentie, het hoge recidiefpercentage, de behoefte aan adjuvante behandelingen en de vereiste voor langdurige bewakingsprotocollen. Vanwege het langdurige klinische beloop van de ziekte in een vroeg stadium, de prevalentie ten opzichte van MIBC en de proceduregerichte bewaking, zijn de bijbehorende cumulatieve medische betalingen over het algemeen groter dan die voor gevorderde ziekte. De gemiddelde uitgaven per hoofd van de bevolking voor NMIBC zijn de afgelopen twee decennia gestegen van € 7000 naar € 9000. Deze stijgende kosten zijn voornamelijk toe te schrijven aan het frequentere gebruik van endoscopie (bijv. cystoscopie, TURBT, Re-TURBT) en de adjuvante intravesicale therapieën. TURBT vertegenwoordigt een aanzienlijk deel van de totale blaasbehandelingskosten, variërend van € 3000 tot € 6000, afhankelijk van of patiënten worden ontslagen na de procedure of worden opgenomen voor intramurale zorg.

Gezien deze dringende behoefte aan optimalisatie van het NMIBC-algoritme, zal de CUT-less-studie een nieuwe multidisciplinaire aanpak verkennen om de last van chirurgische blootstelling aan patiënten te minimaliseren en om de kosten voor de gezondheidszorgstelsels van de EU te verkleinen door de selectiecriteria voor NMIBC-kandidaten voor Re-TURBT-procedures.

Concluderend, de momenteel beschikbare EAU-richtlijnen zijn gebaseerd op tegenstrijdig en verouderd bewijsmateriaal dat geen eigentijds standpunt biedt over de rol van Re-TURBT. Ons bijgewerkte protocol dat zowel mpMRI-diagnostische beeldvorming als PDD-geleide resecties gebruikt, zal nauwkeurig worden onderzocht in de CUT-loze studie, met als doel meer gepersonaliseerde, zowel sociaal als economisch duurzame, bijgewerkte NMIBC-therapeutische trajecten voor gebruik in de EU.