System raportowania i danych obrazowania pęcherzykowego (VI-RADS), a następnie fotodynamiczna przezcewkowa resekcja guzów pęcherza moczowego (PDD-TURBT) w celu uniknięcia wtórnych resekcji (Re-TURBT) w nieinwazyjnych rakach pęcherza moczowego (NMIBC) (CUT-less)

KONTEKST, STAN TECHNICZNY I UZASADNIENIE INTERWENCJI

U zdecydowanej większości (75-80%) pacjentów z rakiem pęcherza moczowego (BCa) choroba ogranicza się do błony śluzowej (stadium Ta, rak in situ [CIS]) lub podśluzówkowej (stadium T1) w zależności od guza, węzła i system klasyfikacji przerzutów (TNM). Te guzy, które nie naciekają mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, określa się jako powierzchowne, nieinwazyjne lub nieinwazyjne raki pęcherza moczowego (NMIBC), aby odróżnić je od mniej powszechnych, ale znacznie bardziej śmiertelnych raków pęcherza moczowego naciekających mięśnie (MIBC). ;etap T2 - T4).

Chociaż początkową procedurą leczenia chirurgicznego zarówno guzów NMIBC, jak i MIBC jest przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego (TURBT), służy ona innym celom w przypadku NMIBC w porównaniu z MIBC. W przypadku NMIBC TURBT działa zarówno jako procedura diagnostyczna, jak i terapeutyczna, ale w przypadku pacjentów z MIBC TURBT jest tylko procedurą diagnostyczną, ponieważ zwykle wymagana jest dodatkowa radykalna interwencja, taka jak radykalna cystektomia (RC).

Istnieje jednak wiele potencjalnych problemów, które mogą wpływać na wydajność TURBT, w tym wysoki stopień uzależnienia operatora od uzyskania optymalnych wyników. W związku z tym jedną szczególną kwestią jest to, że wiele tak zwanych wczesnych nawrotów BCa to w rzeczywistości niekompletne resekcje podczas początkowego TURBT. Niecałkowite resekcje mogą również prowadzić do zaniżania stopnia zaawansowania (tj. niedokładnego rozróżnienia między NMIBC i MIBC), co może niekorzystnie wpływać na przeżycie pacjenta. Wskaźniki niecałkowitej resekcji guza i pozostałości guza wahają się między 33% a 76% we wszystkich przypadkach, z częstością 27-72% i 33-78% odpowiednio dla guzów Ta i T1. Również niedoszacowanie głębokości inwazji guza przy pierwszym TURBT wykazano w 7-30% przypadków, wzrastając do 45-51% w przypadku guzów T1, w przypadku których po wstępnym TURBT nie pobrano próbki mięśnia wypieracza.

W oparciu o powyższe kwestie wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) zalecają drugie spojrzenie i resekcję (tj. ponowne wykonanie TURBT [Re-TURBT]) od 2 do 6 tygodni po pierwotnym TURBT w przypadkach (I) niekompletnego początkowego TURBT lub wątpliwość co do kompletności TURBT, (II) brak mięśnia wypieracza w próbce po wstępnym TURBT oraz (III) we wszystkich guzach T1.

W związku z tym, jeśli Re-TURBT należy uznać za „awaryjną akcję ratunkową” wykonaną z powodu nieoptymalnej jakości początkowego TURBT, może to spowodować znaczne pogorszenie jakości życia pacjenta (QoL) (np. Druga hospitalizacja, drugie znieczulenie potencjalne ryzyko powikłań, opóźnienie ostatecznego leczenia itp.). Mogą one skutkować dodatkowymi negatywnymi konsekwencjami społecznymi (np. spadek produktywności, koszty pośrednie itp.) oraz kosztami związanymi z opieką zdrowotną (np. koszty zabiegów chirurgicznych, koszty rekonwalescencji wewnątrzszpitalnej, opieka pooperacyjna itp.).

Badanie bez CUT ma na celu zaspokojenie tych głównych niezaspokojonych potrzeb onkologicznych, ekonomicznych i społecznych związanych z obecnym algorytmem EAU BCa w ramach otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną fazy IV. W szczególności jednym z naszych celów jest próba uniknięcia niepotrzebnego ponownego TURBT poprzez wykorzystanie śródoperacyjnego, wzmocnionego wizualnie wspomaganego fotodynamicznie TURBT (PDD-TURBT) wśród tych, którzy zostali już poddani ocenie za pomocą wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego (mpMR) opartego na obrazie inscenizacji przed początkowym TURBT jako połączona nowatorska strategia. Czyniąc to, badacze mają nadzieję, że wybiorą osoby, u których Re-TURBT normalnie byłby niepotrzebnie zalecany. Badacze porównają tę kohortę z kohortą, która jest zgodna z obecnym standardowym algorytmem opieki (tj. konwencjonalnym białym światłem [WL] początkowym TURBT, a następnie WL-Re-TURBT). Badacze zbadają względne proporcje wczesnego nawrotu BCa w ciągu pierwszych 4,5 miesiąca po randomizacji. Byłby to czas między randomizacją, chirurgicznymi TURBT (tj. 1,5 miesiąca) a pierwszą kontrolną cystoskopią, który jest ustalony na 3 miesiące zgodnie z wytycznymi International NMIBC Clinical trial Guidelines.

Głównym celem badania bez CUT jest rzeczywiście zapewnienie najwyższego poziomu dowodów wykazujących równoważność między tym nowym, multidyscyplinarnym i translacyjnym podejściem, integrującym funkcjonalny MRI i śródoperacyjną wzmocnioną chirurgię przezcewkową wspomaganą wzrokowo oraz obecną ścieżkę EAU BCa. Potencjalnie doprowadzi to do ponownego zdefiniowania kryteriów wyboru Re-TURBT i pozwoli uniknąć niepotrzebnych zabiegów chirurgicznych nawet u połowy zdiagnozowanych NMIBC. Wpływ takiej zmiany paradygmatu zmieni perspektywę pacjenta w zakresie własnej opieki nad BCa i ograniczy społeczne i ekonomiczne obciążenie związane z zarządzaniem BCa w całej UE i, miejmy nadzieję, na całym świecie.

CELE BADANIA, PROJEKT I RAMY METODOLOGICZNE

Ogólny cel Wykorzystanie naszej wiedzy w zakresie mpMRI diagnostyki pęcherza moczowego do celów oceny stopnia zaawansowania przed zabiegiem TURBT, śródoperacyjnego obrazowania optycznego TURBT poprzez resekcję pierwotną pod kontrolą PDD, aby potencjalnie zmienić praktykę kliniczną. Czyniąc to, badacze dążą do ulepszenia algorytmu terapeutycznego i personalizacji leczenia NMIBC poprzez niewykonywanie tych procedur Re-TURBT, które można bezpiecznie pominąć.

Obliczanie wielkości próby Zainteresowana kohorta będzie reprezentowana przez NMIBC średniego/wysokiego ryzyka, które obecnie kwalifikują się do Re-TURBT zgodnie z wytycznymi EUA. W przypadku głównego wyniku dotyczącego odsetka wczesnych nawrotów BCa (tj. z równomiernie rozłożonymi zdefiniowanymi w literaturze czynnikami ryzyka nawrotów BCa, zgodnie z dostępną literaturą wykazano, że wynosi 10%.

Dla hipotezy non-inferiority, używając 80% mocy i 5% jednostronnej alfa, stosując szacunkową częstość wykrywania wczesnego nawrotu BCa wśród NMIBC pośredniego/wysokiego ryzyka wynoszącą 7,5% i stosując margines nieistotności klinicznej wynoszący 10% , potrzebnych będzie n=112 pacjentów na ramię. Wybór 10% jako marginesu równoważności stanowi różnicę, którą można by uznać za klinicznie nieistotną we wskaźniku wykrywalności przypadku wczesnego nawrotu BCa w populacji już przebadanej za pomocą mpMRI i oceny VI-RADS pod kątem ryzyka choroby niedoszacowanie.

Aby to osiągnąć, przed randomizacją badacze przeprowadzą badanie przesiewowe potencjalnych kwalifikujących się uczestników poprzez określenie wyniku VI-RADS i wykluczą pacjentów podejrzanych o MIBC (15-20%), a spośród pozostałych NMIBC wykluczą choroby niskiego ryzyka (25-30% ). Ponadto badacze przewidują, że 35-40% tych pacjentów zostanie zwerbowanych na podstawie chęci uczestnictwa lub straconych okazji do rekrutacji.

Zatem łączna liczba przedmiotów wymaganych w badaniu wyniosłaby n=224. Biorąc pod uwagę 15% wycofania/straty do obserwacji, n=258 mężczyzn będzie musiało zostać zwerbowanych.

PRZEŁOMOWE AMBICJE PROPOZYCJI I POSTĘP WIEDZY POWYŻEJ STAN SZTUKI

BCa jest obszarem o wysokim priorytecie badań nad leczeniem zarówno klinicznym, jak i ekonomicznym, a wyniki badania bez CUT będą istotne i ważne dla potrzeb pacjentów w nadchodzących latach w całej UE i na całym świecie.

TURBT to standard opieki zarówno w diagnostyce, jak i leczeniu zdecydowanej większości NMIBC. Niemniej jednak, aby przezwyciężyć wewnętrzne ograniczenia TURBT, osiągnąć pożądaną całkowitą resekcję i skorygować potencjalne błędy w ocenie stopnia zaawansowania, wytyczne EUA zalecają drugą procedurę endoskopową (tj. Re-TURBT) dla większości kategorii NMIBC pośredniego i wysokiego ryzyka. Jednak nadal nie ma obecnie dostępnej strategii wyboru idealnego kandydata do tego.

Warto zauważyć, że z punktu widzenia pacjenta często pojawiają się poważne obawy związane z zabiegami przezcewkowej resekcji, ryzykiem nawrotu i progresji wymagającej dodatkowych terapii, co wiąże się z potencjalną śmiertelnością i długoterminową chorobowością. Ogólnie rzecz biorąc, TURBT są związane z możliwymi istotnymi pooperacyjnymi i długotrwałymi powikłaniami oraz chorobowością w zakresie od 5,1% do 43,3% według różnych serii. Konkretnie, potencjalne powikłania podczas Re-TURBT nie są trywialne, a krwotok, potrzeba transfuzji krwi lub perforacja pęcherza moczowego mogą negatywnie wpłynąć na opiekę nad pacjentem i prowadzić do opóźnień w leczeniu, ostatecznie wpływając na przeżycie. Każdy TUR sam w sobie jest zatem związany z obniżoną jakością życia, w tym zarówno w dziedzinie zdrowia psychicznego, jak i fizycznego. Znaczne obniżenie QoL związanej ze zdrowiem najprawdopodobniej wynika z powtarzających się hospitalizacji, powikłań chirurgicznych, inwazyjnego leczenia uzupełniającego dopęcherzowego oraz radykalnego lub paliatywnego leczenia progresji. W konsekwencji wtórna resekcja przeprowadzona w okresie od 2 do 6 tygodni od pierwotnej resekcji stanowi dodatkowe obciążenie w i tak już uciążliwej drodze BCa. Według naszej wiedzy ten scenariusz chirurgiczny nigdy nie został przeanalizowany w ramach RCT, pomimo braku dowodów na jednolite poparcie Re-TURBT w każdym przypadku. Co więcej, zarówno europejskie, jak i amerykańskie serie donosiły, że wykonanie Re-TURBT nie wpłynęło na długoterminowe przeżycie wolne od progresji, a status guza przy powtórnym TUR miał jedynie marginalną rolę we wpływaniu na długoterminowe przeżycie specyficzne dla raka.

Ponadto NMIBC jest jednym z najdroższych nowotworów do leczenia w przeliczeniu na pacjenta ze względu na wysoką częstość występowania, wysoki odsetek nawrotów, konieczność leczenia uzupełniającego oraz wymóg długoterminowych protokołów nadzoru. Ze względu na przedłużający się przebieg kliniczny choroby we wczesnym stadium, jej częstość występowania w stosunku do MIBC oraz nadzór zorientowany na procedurę, związane z tym skumulowane płatności medyczne są na ogół większe niż w przypadku zaawansowanej choroby. Średnie wydatki na mieszkańca w NMIBC wzrosły w ciągu ostatnich dwóch dekad z 7000 do 9000 euro. Te rosnące koszty wynikają głównie z częstszego stosowania endoskopii (np. cystoskopii, TURBT, Re-TURBT) oraz uzupełniającej terapii dopęcherzowej. TURBT stanowi znaczną część całkowitych kosztów leczenia pęcherza moczowego, wahających się od 3000 do 6000 euro, w zależności od tego, czy pacjenci są wypisywani po zabiegu, czy też przyjmowani do opieki szpitalnej.

Biorąc pod uwagę te pilne potrzeby optymalizacji algorytmu NMIBC, badanie bez CUT zbada nowe multidyscyplinarne podejście do minimalizacji ciężaru narażenia pacjentów na zabiegi chirurgiczne i zmiany wielkości kosztów dla systemów opieki zdrowotnej UE poprzez ponowne zdefiniowanie kryteriów selekcji dla kandydatów NMIBC do Procedury Re-TURBT.

Podsumowując, obecnie dostępne wytyczne EAU opierają się na sprzecznych i nieaktualnych dowodach, które nie przedstawiają współczesnego punktu widzenia na rolę Re-TURBT. Nasz zaktualizowany protokół, który wykorzystuje zarówno obrazowanie diagnostyczne mpMRI, jak i resekcje pod kontrolą PDD, zostanie dokładnie zbadany w badaniu bez CUT, w celu stworzenia bardziej spersonalizowanych, zarówno społecznie, jak i ekonomicznie zrównoważonych, zaktualizowanych ścieżek terapeutycznych NMIBC do stosowania w UE.