Sistema de datos e informes de imágenes vesicales (VI-RADS) seguido de resección transuretral fotodinámica de tumores de vejiga (PDD-TURBT) para evitar resecciones secundarias (Re-TURBT) en cánceres de vejiga sin invasión muscular (NMIBC) (CUT-less)

ANTECEDENTES, ESTADO DEL ARTE y JUSTIFICACIÓN DE LAS INTERVENCIONES

La gran mayoría (75-80 %) de los pacientes con cáncer de vejiga (BCa) presentan una enfermedad confinada a la mucosa (estadio Ta, carcinoma in situ [CIS]) o a la submucosa (estadio T1) según el tumor, el ganglio y sistema de clasificación de metástasis (TNM). Estos tumores que no invaden el músculo detrusor de la vejiga urinaria se definen como cánceres de vejiga superficiales, no invasivos o sin invasión muscular (NMIBC, por sus siglas en inglés) para diferenciarlos de los cánceres de vejiga con invasión muscular menos comunes, pero significativamente más mortales (MIBC, por sus siglas en inglés). ; estadio T2 - T4).

Aunque el procedimiento inicial para el tratamiento quirúrgico de los tumores NMIBC y MIBC es una resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT), tiene diferentes propósitos para NMIBC en comparación con MIBC. Para NMIBC, TURBT actúa como un procedimiento de diagnóstico y terapéutico, pero para los pacientes con MIBC, TURBT es solo un procedimiento de diagnóstico, ya que generalmente se requiere una intervención radical adicional, como la cistectomía radical (RC).

Sin embargo, existen muchos problemas potenciales que pueden afectar el rendimiento de TURBT, incluido un alto grado de dependencia del operador para obtener resultados óptimos. En este sentido, un problema particular es que muchas de las llamadas recurrencias tempranas de BCa son en realidad resecciones incompletas durante la TURBT inicial. Las resecciones incompletas también pueden dar lugar a subestadificación (es decir, discriminación inexacta entre NMIBC y MIBC), lo que puede afectar negativamente a la supervivencia del paciente. Las tasas de resección tumoral incompleta y de tumor residual varían entre el 33 % y el 76 % para todos los casos, con tasas del 27-72 % y del 33-78 % para los tumores Ta y T1, respectivamente. Además, se ha demostrado una subestimación de la invasión de la profundidad del tumor en la primera TURBT en hasta un 7-30 % de los casos, aumentando hasta un 45-51 % en aquellos con tumores T1 en los que no se tomó muestra del músculo detrusor en la muestra después de la TURBT inicial.

Con base en estos problemas anteriores, las pautas de la Asociación Europea de Urología (EAU) recomiendan una segunda revisión y resección (es decir, volver a hacer TURBT [Re-TURBT]) de 2 a 6 semanas después de la TURBT primaria en casos de (I) TURBT inicial incompleta o duda sobre la integridad de una TURBT, (II) si no hay músculo detrusor en la muestra después de la TURBT inicial, y (III) en todos los tumores T1.

Como tal, si la Re-TURBT se considera un "rescate de emergencia" realizado debido a la calidad subóptima de la TURBT inicial, esto puede resultar en perjuicios significativos para la calidad de vida (QoL) del paciente (p. ej., segunda hospitalización, segunda anestesia). , riesgo potencial de complicaciones, retraso en el tratamiento definitivo, etc.). Estos pueden generar implicaciones sociales negativas adicionales (p. ej., pérdida de productividad, costos indirectos, etc.) y costos relacionados con la atención médica (p. ej., costos de procedimientos quirúrgicos, costos de recuperación en el hospital, atención posoperatoria, etc.).

El estudio CUT-less tiene como objetivo abordar estas importantes necesidades oncológicas, económicas y sociales no satisfechas relacionadas con el algoritmo EAU BCa actual a través de un ensayo controlado aleatorizado de fase IV, abierto, de no inferioridad. En particular, uno de nuestros objetivos es tratar de evitar Re-TURBT innecesaria mediante el uso de TURBT asistida por fotodinámica mejorada visualmente (PDD-TURBT) intraoperatoria entre aquellos que ya habían sido evaluados mediante estadificación basada en imágenes de resonancia magnética multiparamétrica (mpMR) antes de la TURBT inicial como una estrategia novedosa combinada. Al hacerlo, los investigadores esperan seleccionar aquellos en quienes normalmente se recomendaría una Re-TURBT, innecesariamente. Los investigadores compararán esta cohorte con una que sigue el algoritmo estándar de atención actual (es decir, TURBT inicial con luz blanca convencional [WL] seguida de WL-Re-TURBT). Los investigadores examinarán las proporciones relativas de recurrencia temprana de BCa dentro de los primeros 4,5 meses después de la aleatorización. Este sería el tiempo entre la aleatorización, las TURBT quirúrgicas (es decir, 1,5 meses) y la primera cistoscopia de seguimiento, que se establece en 3 meses según las Directrices de ensayos clínicos internacionales de NMIBC.

Los objetivos principales del ensayo CUT-less son, de hecho, proporcionar el más alto nivel de evidencia que demuestre la no inferioridad entre este nuevo enfoque multidisciplinario y traslacional que integra la resonancia magnética funcional y la cirugía transuretral mejorada asistida visualmente intraoperatoria y la vía EAU BCa actual. Esto conducirá potencialmente a la redefinición de los criterios para la selección de Re-TURBT y evitará procedimientos quirúrgicos innecesarios en hasta la mitad de los TVNMI diagnosticados. El impacto de tal cambio de paradigma transformará la perspectiva del paciente en su propio cuidado de BCa y limitará la carga social y económica del manejo de BCa en toda la UE y, con suerte, en todo el mundo.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO, DISEÑO Y MARCO METODOLÓGICO

Objetivo general Utilizar nuestra experiencia en RMmp del diagnóstico de la vejiga con fines de estadificación previa a la TURBT, mejora de las imágenes ópticas de la TURBT intraoperatoria mediante resección primaria guiada por PDD con el fin de cambiar potencialmente la práctica clínica. Al hacerlo, los investigadores buscan mejorar el algoritmo terapéutico y la personalización para el tratamiento NMIBC al no realizar los procedimientos Re-TURBT que podrían omitirse de manera segura.

Cálculo del tamaño de la muestra La cohorte de interés estará representada por CVNMI de riesgo intermedio/alto que actualmente son elegibles para Re-TURBT de acuerdo con las pautas de la EUA. Para el resultado primario de la proporción de recurrencia temprana de BCa (es decir, dentro de los 4,5 meses de seguimiento) entre los dos brazos, los investigadores reconocen que las tasas de detección temprana de recurrencia de BCa entre CVNMI sometidos a TURBT junto con inmunoterapia adyuvante con BCG intravesical en una población, con factores de riesgo definidos en la literatura igualmente distribuidos para las recurrencias de BCa, se ha demostrado que es del 10% según la literatura disponible.

Para la hipótesis de no inferioridad, usando un poder del 80 % y un alfa unilateral del 5 %, usando una estimación para la tasa de detección de recurrencia temprana de BCa entre CVNMI de riesgo intermedio/alto del 7,5 % y usando un margen de importancia clínica del 10 % , se requerirán n = 112 pacientes por brazo. La elección del 10 % como margen de no inferioridad representa una diferencia que se consideraría clínicamente sin importancia en la tasa de detección del evento de recurrencia temprana de BCa en una población ya examinada mediante mpMRI y determinación de puntuación VI-RADS para el riesgo de enfermedad. subestimación

Para lograr esto, antes de la aleatorización, los investigadores evaluarán a los posibles participantes elegibles mediante la determinación de la puntuación VI-RADS y excluirán a los pacientes con sospecha de MIBC (15-20 %) y, de los CVNMI restantes, excluirán la enfermedad de bajo riesgo (25-30 % ). Además, los investigadores predicen que entre el 35 y el 40 % de estos pacientes serán reclutados en función de su disposición a participar o de oportunidades perdidas de reclutamiento.

Por lo tanto, el total de sujetos requeridos en el estudio sería n=224. Con un 15 % de retiros/pérdidas durante el seguimiento, será necesario reclutar n = 258 hombres.

AMBICIÓN INNOVADORA DE LA PROPUESTA Y AVANCE DEL CONOCIMIENTO SOBRE EL ESTADO DEL ARTE

BCa es un área de alta prioridad para la investigación tanto en el manejo clínico como rentable y los hallazgos del ensayo CUT-less serán relevantes e importantes para las necesidades de los pacientes en los próximos años en la UE y en todo el mundo.

TURBT es el estándar de atención tanto para diagnosticar como para tratar la gran mayoría de NMIBC. No obstante, para superar las limitaciones intrínsecas de la TURBT, lograr la resección completa deseada y corregir posibles errores de estadificación, las directrices de la EUA recomiendan un segundo procedimiento endoscópico (es decir, Re-TURBT) para la mayoría de las categorías de CVNMI de riesgo intermedio y alto. Sin embargo, todavía no existe una estrategia disponible actualmente para seleccionar el candidato ideal para esto.

En particular, desde la perspectiva del paciente, a menudo hay ansiedades considerables sobre los procedimientos de resección transuretral, el riesgo de recurrencias y la progresión que requiere terapias adicionales con mortalidad potencial y morbilidad a largo plazo. Las TURBT en general, se asocian con posibles complicaciones postoperatorias y a largo plazo significativas y con una morbilidad que oscila entre el 5,1% y el 43,3% según las distintas series. Específicamente, el potencial de complicaciones durante Re-TURBT no es trivial y la hemorragia, la necesidad de transfusión de sangre o la perforación de la vejiga pueden afectar negativamente la atención del paciente y provocar retrasos en el tratamiento, lo que en última instancia influye en los resultados de supervivencia. Por lo tanto, cualquier RTU en sí está asociado con una calidad de vida reducida, incluso en los dominios de salud mental y física. Es más probable que las reducciones sustanciales en la calidad de vida relacionada con la salud provengan de hospitalizaciones repetidas, complicaciones quirúrgicas, tratamientos intravesicales adyuvantes invasivos y tratamientos radicales o paliativos para la progresión. Como consecuencia, una resección secundaria realizada entre 2 y 6 semanas después de la resección primaria representa una carga adicional en una ruta de BCa que ya es ardua. Hasta donde sabemos, este escenario quirúrgico nunca ha sido examinado en el marco de un ECA a pesar de la falta de evidencia para respaldar uniformemente Re-TURBT en todos los casos. Además, tanto las series europeas como las estadounidenses informaron que la realización de Re-TURBT no afectó la supervivencia libre de progresión a largo plazo y que el estado del tumor en la RTU repetida tuvo solo un papel marginal en la influencia de la supervivencia específica del cáncer a largo plazo.

Además, NMIBC es uno de los cánceres más costosos de manejar por paciente debido a su alta prevalencia, alta tasa de recurrencia, necesidad de tratamientos adyuvantes y el requisito de protocolos de vigilancia a largo plazo. Debido al curso clínico prolongado de la enfermedad en etapa temprana, su prevalencia en relación con MIBC y su vigilancia orientada al procedimiento, los pagos médicos acumulativos asociados son generalmente más sustanciales que los de la enfermedad avanzada. El gasto medio per cápita de NMIBC está aumentando en las últimas dos décadas, de 7000€ a 9000€. Estos costos crecientes se atribuyen principalmente al uso más frecuente de la endoscopia (p. ej., cistoscopia, TURBT, Re-TURBT) y las terapias intravesicales adyuvantes. La TURBT representa una parte sustancial de los costes totales del tratamiento de la vejiga, que van desde los 3000 € hasta los 6000 €, dependiendo de si los pacientes son dados de alta después del procedimiento o ingresados ​​para recibir atención hospitalaria.

Dadas estas necesidades urgentes de optimizar el algoritmo NMIBC, el ensayo CUT-less explorará un enfoque multidisciplinario novedoso para minimizar la carga de la exposición quirúrgica a los pacientes y para redimensionar los costos para los sistemas de atención médica de la UE al redefinir los criterios de selección para los candidatos a NMIBC para Procedimientos de re-TURBT.

En conclusión, las Directrices de la EAU actualmente disponibles se basan en pruebas contradictorias y desactualizadas que no ofrecen un punto de vista contemporáneo sobre el papel de Re-TURBT. Nuestro protocolo actualizado, que utiliza imágenes de diagnóstico de mpMRI y resecciones guiadas por PDD, se examinará de cerca en el ensayo CUT-less, con el objetivo de vías terapéuticas NMIBC actualizadas más personalizadas, social y económicamente sostenibles para su uso en la UE.