Sistema di imaging e segnalazione vescicale (VI-RADS) seguito da resezione fotodinamica trans-uretrale dei tumori della vescica (PDD-TURBT) per evitare resezioni secondarie (Re-TURBT) nei tumori della vescica non muscolo-invasivi (NMIBC) (CUT-less)

CONTESTO, STATO DELL'ARTE E RAZIONALE DEGLI INTERVENTI

La stragrande maggioranza (75-80%) dei pazienti con carcinoma della vescica (BCa) presenta una malattia confinata alla mucosa (stadio Ta, carcinoma in situ [CIS]) o alla sottomucosa (stadio T1) a seconda del tumore, del linfonodo e sistema di classificazione delle metastasi (TNM). Questi tumori che non invadono il muscolo detrusore della vescica urinaria sono definiti tumori della vescica superficiali, non invasivi o non muscolo-invasivi (NMIBC) per differenziarli dai meno comuni, ma significativamente più letali tumori della vescica muscolo-invasivi (MIBC) ; stadio T2 - T4).

Sebbene la procedura iniziale per la gestione chirurgica dei tumori NMIBC e MIBC sia una resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT), ha scopi diversi per NMIBC rispetto a MIBC. Per NMIBC, la TURBT funge sia da procedura diagnostica che terapeutica, ma per i pazienti con MIBC, TURBT è solo una procedura diagnostica, poiché di solito sono richiesti ulteriori interventi radicali, come la cistectomia radicale (RC).

Tuttavia, ci sono molti potenziali problemi che possono influenzare le prestazioni TURBT, incluso un alto grado di dipendenza dell'operatore per ottenere risultati ottimali. In questo senso, un problema particolare è che molte delle cosiddette recidive BCa precoci sono in realtà resezioni incomplete durante la TURBT iniziale. Le resezioni incomplete possono portare anche a sottostadiazione (cioè, discriminazione imprecisa tra NMIBC e MIBC), che può influire negativamente sulla sopravvivenza del paziente. La resezione incompleta del tumore e le percentuali di tumore residuo variano tra il 33% e il 76% per tutti i casi, con percentuali rispettivamente del 27-72% e del 33-78% per i tumori Ta e T1. Inoltre, la sottostima dell'invasione della profondità del tumore alla prima TURBT è stata dimostrata fino al 7-30% dei casi, aumentando fino al 45-51% in quelli con tumori T1 in cui nessun muscolo detrusore è stato campionato nel campione dopo la TURBT iniziale.

Sulla base di questi problemi di cui sopra, le linee guida dell'Associazione europea di urologia (EAU) raccomandano una seconda occhiata e resezione (ovvero, ripetere la TURBT [Re-TURBT]) da 2 a 6 settimane dopo la TURBT primaria nei casi di (I) TURBT iniziale incompleta o dubbi sulla completezza di una TURBT, (II) se non vi è alcun muscolo detrusore nel campione dopo la TURBT iniziale, e (III) in tutti i tumori T1.

Pertanto, se la Re-TURBT deve essere considerata un "salvataggio di emergenza" eseguito a causa della qualità subottimale della TURBT iniziale, ciò può comportare danni significativi alla qualità della vita (QoL) del paziente (ad esempio, seconda ospedalizzazione, seconda anestesia , potenziale rischio di complicanze, ritardo nel trattamento definitivo, ecc.). Ciò può comportare ulteriori implicazioni sociali negative (ad esempio, perdita di produttività, costi indiretti, ecc.) e costi sanitari (ad esempio, costi delle procedure chirurgiche, costi di recupero in ospedale, cure postoperatorie, ecc.).

Lo studio CUT-less mira ad affrontare queste importanti esigenze insoddisfatte oncologiche, economiche e sociali relative all'attuale algoritmo EAU BCa durante uno studio controllato randomizzato di fase IV, in aperto, di non inferiorità. In particolare, uno dei nostri obiettivi è cercare di evitare il Re-TURBT non necessario utilizzando TURBT assistito fotodinamico visivamente potenziato intraoperatorio (PDD-TURBT) tra coloro che erano già stati valutati mediante stadiazione basata su immagini di risonanza magnetica multiparametrica (mpMR) prima del TURBT iniziale come una nuova strategia combinata. In tal modo, gli investigatori sperano di selezionare per coloro in cui un Re-TURBT sarebbe normalmente raccomandato, inutilmente. Gli investigatori confronteranno questa coorte con quella che segue l'attuale algoritmo standard di cura (ovvero, luce bianca convenzionale [WL] TURBT iniziale seguita da WL-Re-TURBT). Gli investigatori esamineranno le proporzioni relative della recidiva precoce di BCa entro i primi 4,5 mesi dopo la randomizzazione. Questo sarebbe il tempo tra la randomizzazione, le TURBT chirurgiche (cioè 1,5 mesi) e la prima cistoscopia di follow-up che è fissata a 3 mesi secondo le Linee guida per gli studi clinici internazionali NMIBC.

Gli obiettivi primari dello studio CUT-less sono infatti fornire il massimo livello di evidenza che dimostri la non inferiorità tra questo nuovo approccio multidisciplinare e traslazionale che integra la risonanza magnetica funzionale e la chirurgia trans-uretrale potenziata con assistenza visiva intraoperatoria e l'attuale percorso EAU BCa. Ciò porterà potenzialmente alla ridefinizione dei criteri per la selezione di Re-TURBT ed eviterà procedure chirurgiche non necessarie in più della metà dei NMIBC diagnosticati. L'impatto di tale cambiamento di paradigma trasformerà la prospettiva del paziente nella propria cura del BCa e limiterà l'onere sociale ed economico della gestione del BCa in tutta l'UE e, si spera, in tutto il mondo.

OBIETTIVI DELLO STUDIO, PROGETTAZIONE E INQUADRAMENTO METODOLOGICO

Obiettivo generale Utilizzare la nostra esperienza nella mpMRI della diagnostica della vescica per scopi di stadiazione pre-TURBT, miglioramento dell'imaging ottico TURBT intraoperatorio mediante resezione primaria guidata da PDD al fine di spostare potenzialmente la pratica clinica. In tal modo, i ricercatori cercano di migliorare l'algoritmo terapeutico e la personalizzazione per il trattamento NMIBC non eseguendo quelle procedure Re-TURBT che potrebbero essere tranquillamente omesse.

Calcolo della dimensione del campione La coorte di interesse sarà rappresentata da NMIBC a rischio intermedio/alto che sono attualmente quelli idonei per Re-TURBT secondo le linee guida EUA. Per l'esito primario della proporzione di recidiva precoce di BCa (ovvero entro 4,5 mesi di follow-up) tra i due bracci, i ricercatori riconoscono che i tassi di rilevamento precoce di recidiva di BCa tra NMIBC sottoposti a TURBT insieme all'immunoterapia intravescicale adiuvante con BCG in una popolazione, con fattori di rischio definiti dalla letteratura equamente distribuiti per le recidive di BCa, hanno dimostrato di essere del 10% secondo la letteratura disponibile.

Per l'ipotesi di non inferiorità, utilizzando una potenza dell'80% e un alfa unilaterale del 5%, utilizzando una stima per il tasso di rilevamento della recidiva precoce di BCa tra NMIBC a rischio intermedio/alto del 7,5% e utilizzando un margine di non importanza clinica del 10% , saranno richiesti n=112 pazienti per braccio. La scelta del 10% come margine di non inferiorità rappresenta una differenza che sarebbe considerata clinicamente non importante nel tasso di rilevamento dell'evento di recidiva precoce di BCa in una popolazione già sottoposta a screening mediante mpMRI e determinazione del punteggio VI-RADS per il rischio di malattia understaging.

Per raggiungere questo obiettivo, prima della randomizzazione, i ricercatori selezioneranno i potenziali partecipanti idonei mediante la determinazione del punteggio VI-RADS ed escluderanno i pazienti sospettati di MIBC (15-20%) e, dai restanti NMIBC, escluderanno la malattia a basso rischio (25-30% ). Inoltre, i ricercatori prevedono che il 35-40% di questi pazienti sarà reclutato in base alla disponibilità a partecipare o alle mancate opportunità di reclutamento.

Pertanto, i soggetti totali richiesti nello studio sarebbero n=224. Rappresentando il 15% di ritiro/perdita al follow-up, dovranno essere reclutati n=258 uomini.

AMBIZIONE INNOVATIVA DELLA PROPOSTA E AVANZAMENTO DELLE CONOSCENZE SULLO STATO DELL'ARTE

BCa è un'area ad alta priorità per la ricerca sulla gestione sia clinica che economica e i risultati dello studio senza CUT saranno rilevanti e importanti per le esigenze dei pazienti nei prossimi anni in tutta l'UE e nel mondo.

TURBT è lo standard di cura sia per diagnosticare che per trattare la stragrande maggioranza dei NMIBC. Tuttavia, per superare i limiti intrinseci della TURBT, per ottenere la resezione completa desiderata e per correggere potenziali errori di stadiazione, una seconda procedura endoscopica (ovvero Re-TURBT) è raccomandata dalle linee guida EUA per la maggior parte delle categorie di NMIBC a rischio intermedio e alto. Tuttavia, non esiste ancora una strategia attualmente disponibile per selezionare il candidato ideale per questo.

In particolare, dal punto di vista del paziente, ci sono spesso notevoli ansie riguardo alle procedure di resezione transuretrale, al rischio di recidive e alla progressione che richiedono terapie aggiuntive con potenziale mortalità e morbilità a lungo termine. Le TURBT in generale, sono associate a possibili significative complicanze postoperatorie ea lungo termine e morbilità che vanno dal 5,1% al 43,3% a seconda delle diverse casistiche. In particolare, il potenziale di complicanze durante Re-TURBT non è banale e l'emorragia, la necessità di trasfusioni di sangue o la perforazione della vescica possono avere un impatto negativo sulla cura del paziente e portare a ritardi nel trattamento, influenzando in ultima analisi i risultati di sopravvivenza. Qualsiasi TUR stesso è quindi associato a una ridotta QoL, sia nei domini della salute mentale che fisica. È molto probabile che riduzioni sostanziali della QoL correlata alla salute provengano da ricoveri ripetuti, complicanze chirurgiche, trattamenti intravescicali adiuvanti invasivi e trattamenti radicali o palliativi per la progressione. Di conseguenza, una resezione secondaria eseguita da 2 a 6 settimane dalla resezione primaria rappresenta un onere aggiuntivo in un percorso BCa già arduo. A nostra conoscenza, questo scenario chirurgico non è mai stato esaminato nel quadro di un RCT, nonostante la mancanza di prove a supporto uniforme di Re-TURBT in ogni caso. Inoltre, sia la serie europea che quella americana avevano riportato che l'esecuzione di Re-TURBT non ha avuto un impatto sulla sopravvivenza libera da progressione a lungo termine e che lo stato del tumore alla ripetizione della TUR ha avuto solo un ruolo marginale nell'influenzare la sopravvivenza a lungo termine specifica per il cancro.

Inoltre, NMIBC è uno dei tumori più costosi da gestire in base al paziente a causa della sua elevata prevalenza, alto tasso di recidiva, necessità di trattamenti adiuvanti e necessità di protocolli di sorveglianza a lungo termine. A causa del decorso clinico prolungato della malattia allo stadio iniziale, della sua prevalenza rispetto al MIBC e della sua sorveglianza orientata alla procedura, i pagamenti medici cumulativi associati sono generalmente più consistenti di quelli per la malattia avanzata. La spesa media pro capite per NMIBC è aumentata negli ultimi due decenni, da € 7000 a € 9000. Questi costi crescenti sono principalmente attribuibili all'uso più frequente dell'endoscopia (es. cistoscopia, TURBT, Re-TURBT) e alle terapie intravescicali adiuvanti. TURBT rappresenta una parte sostanziale dei costi totali del trattamento della vescica che vanno da € 3000 a € 6000 a seconda che i pazienti vengano dimessi dopo la procedura o ricoverati per cure ospedaliere.

Date queste urgenti esigenze di ottimizzazione dell'algoritmo NMIBC, lo studio CUT-less esplorerà un nuovo approccio multidisciplinare per ridurre al minimo l'onere dell'esposizione chirurgica dei pazienti e per ridimensionare i costi per i sistemi sanitari dell'UE ridefinendo i criteri di selezione per i candidati NMIBC per Procedure Re-TURBT.

In conclusione, le linee guida EAU attualmente disponibili si basano su prove contrastanti e obsolete che non offrono un punto di vista contemporaneo sul ruolo di Re-TURBT. Il nostro protocollo aggiornato che utilizza sia l'imaging diagnostico mpMRI che le resezioni guidate PDD sarà esaminato da vicino nello studio senza CUT, con l'obiettivo di percorsi terapeutici NMIBC aggiornati più personalizzati, sia socialmente che economicamente sostenibili per l'uso nell'UE.