Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) mit anschließender photodynamischer transurethraler Resektion von Blasentumoren (PDD-TURBT) zur Vermeidung sekundärer Resektionen (Re-TURBT) bei nicht muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBCs) (CUT-less)

HINTERGRUND, STAND DER TECHNIK und BEGRÜNDUNG DER INTERVENTIONEN

Bei der überwiegenden Mehrheit (75–80 %) der Patienten mit Blasenkrebs (BCa) ist die Erkrankung entweder auf die Schleimhaut (Stadium Ta, Carcinoma in situ [CIS]) oder die Submukosa (Stadium T1) beschränkt, je nach Tumor, Knoten und Klassifizierungssystem für Metastasen (TNM). Diese Tumoren, die nicht in den Detrusormuskel der Harnblase eindringen, werden als oberflächlicher, nicht-invasiver oder nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) definiert, um sie von den weniger häufigen, aber deutlich tödlicheren muskelinvasiven Blasenkrebsarten (MIBC) zu unterscheiden ; Stufe T2 - T4).

Obwohl das anfängliche Verfahren zur chirurgischen Behandlung von NMIBC- und MIBC-Tumoren eine transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT) ist, dient sie bei NMIBC im Vergleich zu MIBC anderen Zwecken. Bei NMIBC fungiert die TURBT sowohl als diagnostisches als auch als therapeutisches Verfahren, bei MIBC-Patienten ist die TURBT jedoch nur ein diagnostisches Verfahren, da in der Regel zusätzliche radikale Eingriffe wie eine radikale Zystektomie (RC) erforderlich sind.

Es gibt jedoch viele potenzielle Probleme, die sich auf die TURBT-Leistung auswirken können, einschließlich eines hohen Maßes an Bedienerabhängigkeit für optimale Ergebnisse. In diesem Sinne besteht ein besonderes Problem darin, dass es sich bei vielen der sogenannten frühen BCa-Rezidive tatsächlich um unvollständige Resektionen während der anfänglichen TURBT handelt. Unvollständige Resektionen können auch zu einem Understaging (d. h. einer ungenauen Unterscheidung zwischen NMIBC und MIBC) führen, was sich negativ auf das Überleben des Patienten auswirken kann. Die Raten unvollständiger Tumorresektionen und Resttumoren schwanken in allen Fällen zwischen 33 % und 76 %, wobei die Raten bei Ta- und T1-Tumoren 27–72 % bzw. 33–78 % betragen. Außerdem wurde eine Unterschätzung der Tumortiefeninvasion beim ersten TURBT in bis zu 7–30 % der Fälle nachgewiesen, wobei diese bei Patienten mit T1-Tumoren, bei denen nach dem ersten TURBT kein Detrusormuskel in der Probe entnommen wurde, bis zu 45–51 % anstieg.

Basierend auf diesen oben genannten Punkten empfehlen die Richtlinien der European Association of Urology (EAU) einen zweiten Blick und eine Resektion (d. h. eine erneute TURBT [Re-TURBT]) 2 bis 6 Wochen nach der primären TURBT in Fällen von (I) unvollständiger anfänglicher TURBT oder Zweifel an der Vollständigkeit einer TURBT, (II) wenn in der Probe nach der anfänglichen TURBT kein Detrusormuskel vorhanden ist, und (III) bei allen T1-Tumoren.

Wenn Re-TURBT aufgrund der suboptimalen Qualität der anfänglichen TURBT als „Notfallrettung“ betrachtet werden soll, kann dies zu erheblichen Beeinträchtigungen der Lebensqualität (QoL) des Patienten führen (z. B. zweiter Krankenhausaufenthalt, zweite Anästhesie). , potenzielles Risiko für Komplikationen, Verzögerung der endgültigen Behandlung usw.). Dies kann zu zusätzlichen negativen sozialen Auswirkungen (z. B. Produktivitätsverlust, indirekte Kosten usw.) und gesundheitsbezogenen Kosten (z. B. Kosten für chirurgische Eingriffe, Kosten für die Genesung im Krankenhaus, postoperative Pflege usw.) führen.

Die CUT-less-Studie zielt darauf ab, diese großen onkologischen, wirtschaftlichen und sozialen ungedeckten Bedürfnisse im Zusammenhang mit dem aktuellen EAU-BCa-Algorithmus im Rahmen einer offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-IV-Studie ohne Minderwertigkeit zu adressieren. Eines unserer Ziele besteht insbesondere darin, unnötige Re-TURBT zu vermeiden, indem wir intraoperative visuell verstärkte photodynamisch unterstützte TURBT (PDD-TURBT) bei Patienten einsetzen, die bereits vor der ersten TURBT mittels bildbasierter multiparametrischer Magnetresonanzresonanz (mpMR) untersucht wurden als kombinierte neuartige Strategie. Auf diese Weise hoffen die Forscher, diejenigen auszuwählen, bei denen eine Re-TURBT normalerweise unnötigerweise empfohlen würde. Die Forscher werden diese Kohorte mit einer Kohorte vergleichen, die dem aktuellen Standard-Pflegealgorithmus folgt (d. h. konventionelles Weißlicht [WL]-Anfangs-TURBT, gefolgt von WL-Re-TURBT). Die Forscher werden die relativen Anteile eines frühen BCa-Rezidivs innerhalb der ersten 4,5 Monate nach der Randomisierung untersuchen. Dies wäre die Zeit zwischen Randomisierung, chirurgischen TURBTs (d. h. 1,5 Monate) und der ersten Nachuntersuchungszystoskopie, die gemäß den internationalen NMIBC-Richtlinien für klinische Studien auf 3 Monate festgelegt ist.

Die Hauptziele der CUT-less-Studie bestehen in der Tat darin, ein Höchstmaß an Beweisen zu liefern, die die Nichtunterlegenheit zwischen diesem neuartigen multidisziplinären und translationalen Ansatz, der funktionelle MRT und intraoperative visuell unterstützte verbesserte transurethrale Chirurgie integriert, und dem aktuellen EAU-BCa-Weg belegen. Dies wird möglicherweise zu einer Neudefinition der Kriterien für die Re-TURBT-Auswahl führen und unnötige chirurgische Eingriffe bei bis zur Hälfte der diagnostizierten NMIBCs vermeiden. Die Auswirkungen eines solchen Paradigmenwechsels werden die Perspektive des Patienten auf seine eigene BCa-Versorgung verändern und die soziale und wirtschaftliche Belastung des BCa-Managements in der gesamten EU und hoffentlich weltweit begrenzen.

STUDIENZIELE, DESIGN und METHODISCHER RAHMEN

Gesamtziel: Nutzung unseres Fachwissens in der mpMRT der Blasendiagnostik für Zwecke des Prä-TURBT-Staging, Verbesserung der intraoperativen optischen TURBT-Bildgebung durch PDD-gesteuerte Primärresektion, um möglicherweise die klinische Praxis zu verändern. Dabei versuchen die Forscher, den therapeutischen Algorithmus und die Personalisierung für die NMIBC-Behandlung zu verbessern, indem diese Re-TURBT-Verfahren nicht durchgeführt werden, die sicher weggelassen werden könnten.

Berechnung der Stichprobengröße Die interessierende Kohorte wird durch NMIBCs mit mittlerem/hohem Risiko repräsentiert, die derzeit gemäß den EUA-Richtlinien für Re-TURBT in Frage kommen. Für den primären Endpunkt des Anteils früher BCa-Rezidive (d. h. innerhalb von 4,5 Monaten Nachbeobachtung) zwischen den beiden Armen erkennen die Forscher an, dass die Raten der Erkennung früher BCa-Rezidive bei NMIBCs, die sich einer TURBT zusammen mit einer adjuvanten intravesikalen BCG-Immuntherapie unterzogen, in einer Population unterzogen werden. Bei gleichmäßig verteilten, in der Literatur definierten Risikofaktoren für BCa-Rezidive liegt der verfügbaren Literatur zufolge nachweislich bei 10 %.

Für die Nicht-Minderwertigkeitshypothese werden eine Trennschärfe von 80 % und ein einseitiges Alpha von 5 % verwendet, eine Schätzung für die Erkennungsrate eines frühen BCa-Rezidivs bei NMIBCs mit mittlerem/hohem Risiko von 7,5 % und eine Spanne der klinischen Unwichtigkeit von 10 % verwendet. Es werden n=112 Patienten pro Arm benötigt. Die Wahl von 10 % als Nichtunterlegenheitsspanne stellt einen Unterschied dar, der in Bezug auf die Erkennungsrate für den Fall eines frühen BCa-Rezidivs in einer Population, die bereits mittels mpMRT und VI-RADS-Score-Bestimmung auf das Krankheitsrisiko untersucht wurde, als klinisch unwichtig angesehen werden würde Verstehen.

Um dies zu erreichen, werden die Forscher vor der Randomisierung potenziell geeignete Teilnehmer anhand der Bestimmung des VI-RADS-Scores überprüfen und Patienten mit Verdacht auf MIBC ausschließen (15–20 %). Von den verbleibenden NMIBCs schließen sie Erkrankungen mit geringem Risiko aus (25–30 %). ). Darüber hinaus gehen die Forscher davon aus, dass 35–40 % dieser Patienten aufgrund ihrer Teilnahmebereitschaft oder verpassten Rekrutierungsmöglichkeiten rekrutiert werden.

Somit würde die Gesamtzahl der für das Studium erforderlichen Fächer n=224 betragen. Bei einem Entzug/Verlust von 15 % für die Nachsorge müssen n=258 Männer rekrutiert werden.

Bahnbrechender Anspruch des Vorschlags und Weiterentwicklung des Wissens über den Stand der Technik

BCa ist ein Bereich mit hoher Priorität für die Erforschung sowohl des klinischen als auch des kosteneffizienten Managements, und die Ergebnisse der CUT-less-Studie werden in den nächsten Jahren in der gesamten EU und weltweit für die Patientenbedürfnisse relevant und wichtig sein.

TURBT ist der Behandlungsstandard sowohl zur Diagnose als auch zur Behandlung der überwiegenden Mehrheit der NMIBCs. Dennoch wird in den EUA-Richtlinien für die meisten NMIBC-Kategorien mit mittlerem und hohem Risiko ein zweites endoskopisches Verfahren (d. h. Re-TURBT) empfohlen, um die intrinsischen Einschränkungen von TURBT zu überwinden, die gewünschte vollständige Resektion zu erreichen und potenzielle Staging-Fehler zu korrigieren. Allerdings gibt es derzeit noch keine Strategie, den idealen Kandidaten dafür auszuwählen.

Aus Patientensicht bestehen insbesondere häufig erhebliche Ängste vor transurethralen Resektionsverfahren, dem Risiko von Rezidiven und dem Fortschreiten, das zusätzliche Therapien mit potenzieller Mortalität und langfristiger Morbidität erfordert. TURBTs sind im Allgemeinen mit möglicherweise erheblichen postoperativen und langfristigen Komplikationen und einer Morbidität verbunden, die je nach Serie zwischen 5,1 % und 43,3 % liegt. Insbesondere ist das Risiko möglicher Komplikationen während der Re-TURBT nicht trivial und Blutungen, die Notwendigkeit einer Bluttransfusion oder eine Blasenperforation können sich negativ auf die Patientenversorgung auswirken und zu Verzögerungen bei der Behandlung führen, was sich letztendlich auf die Überlebensergebnisse auswirkt. Jede TUR selbst ist daher mit einer verminderten Lebensqualität verbunden, sowohl im Bereich der geistigen als auch der körperlichen Gesundheit. Erhebliche Verschlechterungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind höchstwahrscheinlich auf wiederholte Krankenhausaufenthalte, chirurgische Komplikationen, invasive adjuvante intravesikale Behandlungen und radikale oder palliative Behandlungen zur Progression zurückzuführen. Infolgedessen stellt eine sekundäre Resektion, die 2 bis 6 Wochen nach der primären Resektion durchgeführt wird, eine zusätzliche Belastung in einem ohnehin schon schwierigen BCa-Weg dar. Nach unserem Kenntnisstand wurde dieses chirurgische Szenario nie im Rahmen einer RCT untersucht, obwohl es an Beweisen mangelt, die Re-TURBT in allen Fällen einheitlich unterstützen. Darüber hinaus hatten sowohl europäische als auch amerikanische Studienreihen berichtet, dass die Durchführung einer Re-TURBT keinen Einfluss auf das langfristige progressionsfreie Überleben hatte und dass der Tumorstatus bei wiederholter TUR nur eine marginale Rolle bei der Beeinflussung des langfristigen krebsspezifischen Überlebens spielte.

Darüber hinaus ist NMIBC aufgrund seiner hohen Prävalenz, der hohen Rezidivrate, der Notwendigkeit adjuvanter Behandlungen und der Notwendigkeit langfristiger Überwachungsprotokolle eine der teuersten Krebsarten, die es pro Patient zu behandeln gilt. Aufgrund des langwierigen klinischen Verlaufs einer Erkrankung im Frühstadium, ihrer Prävalenz im Vergleich zu MIBC und ihrer verfahrensorientierten Überwachung sind die damit verbundenen kumulativen medizinischen Zahlungen im Allgemeinen höher als die bei fortgeschrittener Erkrankung. Die durchschnittlichen Pro-Kopf-Ausgaben für NMIBC sind in den letzten zwei Jahrzehnten von 7.000 € auf 9.000 € gestiegen. Diese steigenden Kosten sind hauptsächlich auf den häufigeren Einsatz von Endoskopien (z. B. Zystoskopie, TURBT, Re-TURBT) und den adjuvanten intravesikalen Therapien zurückzuführen. TURBT macht einen erheblichen Teil der gesamten Blasenbehandlungskosten aus und liegt zwischen 3.000 und 6.000 Euro, je nachdem, ob Patienten nach dem Eingriff entlassen oder zur stationären Behandlung aufgenommen werden.

Angesichts dieses dringenden Bedarfs an der Optimierung des NMIBC-Algorithmus wird die CUT-less-Studie einen neuartigen multidisziplinären Ansatz untersuchen, um die Belastung der Patienten durch chirurgische Eingriffe zu minimieren und die Kosten für die EU-Gesundheitssysteme durch eine Neudefinition der Auswahlkriterien für NMIBC-Kandidaten anzupassen Re-TURBT-Verfahren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die derzeit verfügbaren EAU-Richtlinien auf widersprüchlichen und veralteten Erkenntnissen beruhen, die keinen zeitgemäßen Standpunkt zur Rolle von Re-TURBT bieten. Unser aktualisiertes Protokoll, das sowohl mpMRT-Diagnosebildgebung als auch PDD-gesteuerte Resektionen nutzt, wird in der CUT-less-Studie genau untersucht, mit dem Ziel personalisierterer, sowohl sozial als auch wirtschaftlich nachhaltiger, aktualisierter NMIBC-Therapiepfade für den Einsatz in der EU.