Oral TGF-beta-receptor I-hæmmer Vactosertib i SOC Kemoradioterapi for Adenocarcinom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftet dårligt differentieret eller grad 3 adenocarcinom i esophagus eller gastroøsofageal junction, klinisk trin II eller III, som er passende til samtidig kemoradioterapi med carboplatin og paclitaxel eller FOLFOX i henhold til standardbehandling. Klinisk iscenesættelse passende:

  • cT2 N0 med højrisikolæsioner inklusive lymfovaskulær invasion, tumorer ≥ 3 cm i størrelse eller dårligt differentieret histologi, eller
  • cT1b-cT2, N+ eller
  • cT3-cT4a, enhver N
• Forsøgspersoner skal anses for at være en potentiel kirurgisk kandidat af en thoraxkirurg, kirurgisk onkolog eller kirurg, der er kvalificeret til at udføre en esophagectomy.
• Forsøgspersoner må IKKE have modtaget forudgående kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling til behandling af denne malignitet (tidligere ablationer eller lokaliserede behandlinger for Barretts metaplasi er acceptable).
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​vVactosertib til forsøgspersoner ≤18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG Performance status ≤2

• Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Serum total bilirubin <2 mg/dl. Hvis kendt Gilbert syndrom, skal total bilirubin være <3mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Hæmoglobin ≥ 7,5 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodpladetal ≥ 100.000/mcL
• Forsøgspersoner må ikke have nogen kontraindikation for at modtage anbefalet samtidig kemoterapi i henhold til standardbehandling.
• Forsøgspersoner må ikke have nogen kontraindikation for at modtage stråling i henhold til standarden for pleje.
• Kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at afholde sig fra samleje i løbet af deres deltagelse i undersøgelsen eller acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder. Dette forventes i hele undersøgelsesperioden og op til 6 måneder efter den sidste dosis. Meget effektive præventionsmetoder omfatter: kvindelig sterilisering (tubal ligering, bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi); mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening); intrauterin enhed; og oral, injiceret eller implanteret hormonprævention OG barrierepræventionsmetoder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have dokumenteret negativ graviditetstest før start af forsøgsbehandling.
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Forsøgspersoner skal kunne sluge oral medicin.
• Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå endoskopisk biopsi og PET CT på forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler. Protonstrålestråling er acceptabel, hvis den efter den behandlende stråleonkologes vurdering anses for at være standardbehandling.
• Personer med aktiv malignitet inden for de seneste 3 år, undtagen hvis lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom ikke-melanom kutan malignitet, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen.
• Anamnese med allergiske reaktioner over for carboplatin, paclitaxel eller fluorouracil, oxaliplatin eller vactosertib.
• Personer med kontraindikation til strålebehandling.
• Personer med kontraindikation for carboplatin og paclitaxel eller FOLFOX kemoterapi i henhold til standardbehandling.
• Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cytotoksiske midler og strålebehandling har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med kemoterapi, bør amning afbrydes, hvis moderen deltager i forsøget. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med kemoterapeutiske midler og på grund af en potentiel risiko for forværring af HIV-virusbelastningen som reaktion på TGFβ-signalhæmning. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling.
• Kronisk aktiv ubehandlet hepatitis B eller C infektion. (Vurderinger bør omfatte Hepatitis B Surface AB, Hepatitis B Surface AG, Hepatitis B Core AB - Total, Hepatitis B Core AB, IGM, Hepatitis C AB).
• Behandlede viral hepatitispatienter med upåviselig viral belastning er udelukket, fordi der er en øget risiko for reaktivering af virussen. Bortset fra den potentielle reaktiveringsrisiko kan den hepatitis-inducerede leverskade forsinke eller endda forårsage seponering af kemoterapi.
• Viral hepatitispatienter, der modtager antiviral behandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med kemoterapeutiske midler.

• Person, der tager forbudte medicin, når de bruger vactosertib som følgende (se BILAG III). En minimal udvaskningsperiode på 5 halveringstider for følgende lægemidler anbefales før den første dosering.

  • Samtidig brug af lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, kan tillades.
  • Samtidig brug af lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere, herunder, men ikke begrænset til, phenytoin, rifampin, perikon.
  • Samtidig brug af lægemidler, der er CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater med snævre terapeutiske indekser, herunder, men ikke begrænset til, theophyllin, astemizol, cisaprid, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, sirolimus, tacrolimus, terfenadin (astemizol, og terfenadin, det amerikanske marked).
  • Samtidig brug af lægemidler, der er følsomme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater, herunder, men ikke begrænset til, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• QTc-interval ≥470 ms beregnet ud fra 12-aflednings-EKG ved baseline.