Vactosertib, inibitore orale del recettore I del TGF-beta, nel SOC Chemioradioterapia per l'adenocarcinoma

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere un adenocarcinoma scarsamente differenziato o di Grado 3 confermato istologicamente o citologicamente dell'esofago o della giunzione gastroesofagea, Stadio clinico II o III idoneo alla chemioradioterapia concomitante con carboplatino e paclitaxel o FOLFOX come da standard di cura. Stadiazione clinica appropriata:

  • cT2 N0 con lesioni ad alto rischio inclusa invasione linfovascolare, tumori di dimensioni ≥ 3 cm o istologia scarsamente differenziata, o
  • cT1b-cT2, N+ o
  • cT3-cT4a, qualsiasi N
• I soggetti devono essere considerati potenziali candidati all'intervento chirurgico da un chirurgo toracico, un oncologo chirurgico o un chirurgo qualificato per eseguire un'esofagectomia.
• I soggetti NON devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia, immunoterapia o radioterapia per la gestione di questa neoplasia (sono accettabili precedenti ablazioni o terapie localizzate per la metaplasia di Barrett).
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di vVactosertib in soggetti di età ≤18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato prestazionale ECOG ≤2

• I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Bilirubina totale sierica <2 mg/dl. Se è nota la sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere <3 mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X limite superiore normale istituzionale
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore normale istituzionale
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 X limite superiore normale istituzionale
  • Emoglobina ≥ 7,5 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
• I soggetti non devono avere controindicazioni alla somministrazione della chemioterapia concomitante raccomandata secondo lo standard di cura.
• I soggetti non devono avere controindicazioni alla ricezione di radiazioni come da standard di cura.
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner femminili in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali per tutta la durata della loro partecipazione allo studio o accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci. Ciò è previsto per l'intera durata del periodo di studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: sterilizzazione femminile (legatura delle tube, ovariectomia bilaterale e/o isterectomia); sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); dispositivo intrauterino; e contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata E metodi contraccettivi di barriera. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato prima dell'inizio del regime terapeutico sperimentale.
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• I soggetti devono essere in grado di ingoiare farmaci per via orale.
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia endoscopica e PET-TC durante lo studio.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che ricevono altri agenti sperimentali. La radioterapia con fasci di protoni è accettabile se è considerata lo standard di cura secondo il parere del radioterapista curante.
• Soggetti con tumori maligni attivi negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati come tumori maligni cutanei non melanoma, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ del seno o della cervice.
• Anamnesi di reazioni allergiche a carboplatino, paclitaxel o fluorouracile, oxaliplatino o vactosertib.
• Soggetti con controindicazione alla radioterapia.
• Soggetti con controindicazione al carboplatino e al paclitaxel o alla chemioterapia FOLFOX come da standard di cura.
• Soggetti con malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio perché gli agenti citotossici e la radioterapia hanno il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento chemioterapico della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre partecipa allo studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti positivi all’HIV non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti chemioterapici e a causa del potenziale rischio di peggioramento della carica virale dell’HIV in risposta all’inibizione della segnalazione del TGFβ. Inoltre, questi pazienti corrono un rischio maggiore di infezioni letali se trattati con terapia di soppressione del midollo.
• Infezione cronica attiva da epatite B o C non trattata. (Le valutazioni devono includere Epatite B Superficie AB, Epatite B Superficie AG, Epatite B Core AB - Totale, Epatite B Core AB, IGM, Epatite C AB).
• I pazienti trattati con epatite virale con carica virale non rilevabile sono esclusi perché esiste un rischio maggiore di riattivazione del virus. A parte il potenziale rischio di riattivazione, il danno epatico indotto dall’epatite può ritardare o addirittura causare l’interruzione della chemioterapia.
• I pazienti con epatite virale sottoposti a terapia antivirale non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti chemioterapici.

• Soggetto che sta assumendo farmaci proibiti quando utilizza vactosertib come segue (fare riferimento all'APPENDICE III). Prima della prima dose si raccomanda un periodo di washout minimo di 5 emivite per i seguenti farmaci.

  • Uso concomitante di farmaci o alimenti noti come potenti inibitori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazolo. Può essere consentito l’uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema al ketoconazolo al 2%.
  • Uso concomitante di farmaci noti come potenti induttori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni.
  • L'uso concomitante di farmaci che sono substrati di CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 con indici terapeutici ristretti inclusi ma non limitati a teofillina, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizolo, cisapride e terfenadina sono stati ritirati dal mercato) mercato statunitense).
  • Uso concomitante di farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 inclusi ma non limitati a efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• Intervallo QTc ≥470 ms calcolato dall'ECG a 12 derivazioni al basale.