Inhibidor oral del receptor I de TGF-beta Vactosertib en quimiorradioterapia SOC para el adenocarcinoma

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener adenocarcinoma de esófago o unión gastroesofágica confirmado histológicamente o citológicamente pobremente diferenciado o de grado 3, estadio clínico II o III que sean apropiados para quimiorradioterapia concurrente con carboplatino y paclitaxel o FOLFOX según el estándar de atención. Estadificación clínica apropiada:

  • cT2 N0 con lesiones de alto riesgo que incluyen invasión linfovascular, tumores ≥ 3 cm de tamaño o histología poco diferenciada, o
  • cT1b-cT2, N+ o
  • cT3-cT4a, cualquier N
• Los sujetos deben ser considerados candidatos quirúrgicos potenciales por un cirujano torácico, un oncólogo quirúrgico o un cirujano calificado para realizar una esofagectomía.
• Los sujetos NO deben haber recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa para el tratamiento de esta neoplasia maligna (se aceptan ablaciones previas o terapias localizadas para la metaplasia de Barrett).
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de vVactosertib en sujetos ≤18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤2

• Los sujetos deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Bilirrubina total sérica <2 mg/dl. Si se conoce el síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser <3 mg/dl.
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X límite superior normal institucional
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior normal institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior normal institucional
  • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Los sujetos no deben tener contraindicaciones para recibir la quimioterapia concurrente recomendada según el estándar de atención.
• Los sujetos no deben tener ninguna contraindicación para recibir radiación según el estándar de atención.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales durante su participación en el estudio o aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces. Esto se espera durante todo el período del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen: esterilización femenina (ligadura de trompas, ooforectomía bilateral y/o histerectomía); esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la evaluación); dispositivo intrauterino; y anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados Y métodos anticonceptivos de barrera. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de comenzar el régimen de tratamiento en investigación.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos deben poder tragar medicamentos orales.
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia endoscópica y una PET CT a modo de prueba.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que reciben cualquier otro agente en investigación. La radiación con haz de protones es aceptable si se considera estándar de atención en la opinión del oncólogo radioterapeuta tratante.
• Sujetos con neoplasia maligna activa en los últimos 3 años, excepto cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como neoplasia maligna cutánea no melanoma, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de mama o cuello uterino.
• Antecedentes de reacciones alérgicas al carboplatino, paclitaxel o fluorouracilo, oxaliplatino o vactosertib.
• Sujetos con contraindicación para radioterapia.
• Sujetos con contraindicación para carboplatino y paclitaxel o quimioterapia FOLFOX según el estándar de atención.
• Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas de este estudio porque los agentes citotóxicos y la radioterapia tienen el potencial de provocar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con quimioterapia, se debe suspender la lactancia materna si la madre participa en el ensayo. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes VIH positivos no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con agentes quimioterapéuticos y debido al riesgo potencial de empeoramiento de la carga viral del VIH en respuesta a la inhibición de la señalización del TGFβ. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de médula ósea.
• Infección crónica activa por hepatitis B o C no tratada. (Las evaluaciones deben incluir Hepatitis B Surface AB, Hepatitis B Surface AG, Hepatitis B Core AB - Total, Hepatitis B Core AB, IGM, Hepatitis C AB).
• Los pacientes con hepatitis viral tratados con carga viral indetectable están excluidos porque existe un mayor riesgo de reactivación del virus. Aparte del posible riesgo de reactivación, el daño hepático inducido por la hepatitis puede retrasar o incluso provocar la interrupción de la quimioterapia.
• Los pacientes con hepatitis viral que reciben terapia antiviral no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con agentes quimioterapéuticos.

• Sujeto que está tomando medicamentos prohibidos cuando usa vactosertib de la siguiente manera (consulte el APÉNDICE III). Se recomienda un período de lavado mínimo de cinco vidas medias para los siguientes medicamentos antes de la primera dosis.

  • Uso concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes del CYP3A4, incluidos, entre otros, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil y voriconazol. Se podrá permitir el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
  • Uso concomitante de medicamentos que se conocen como potentes inductores de CYP3A4, incluidos, entre otros, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
  • El uso concomitante de medicamentos que son sustratos de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, teofilina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizol, cisaprida y terfenadina se han retirado del mercado). mercado estadounidense).
  • Uso concomitante de medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, incluidos, entre otros, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• Intervalo QTc ≥470 ms calculado a partir de un ECG de 12 derivaciones al inicio del estudio.