Orale TGF-bètareceptor I-remmer Vactosertib in de SOC Chemoradiotherapie voor adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd slecht gedifferentieerd of graad 3 adenocarcinoom van de slokdarm of de gastro-oesofageale overgang hebben, klinisch stadium II of III, en die geschikt zijn voor gelijktijdige chemoradiotherapie met carboplatine en paclitaxel of FOLFOX volgens de zorgstandaard. Klinische stadiëring passend:

  • cT2 N0 met laesies met een hoog risico, waaronder lymfovasculaire invasie, tumoren ≥ 3 cm groot of slecht gedifferentieerde histologie, of
  • cT1b-cT2, N+, of
  • cT3-cT4a, elke N
• Proefpersonen moeten worden beschouwd als potentiële chirurgische kandidaat door een thoracaalchirurg, chirurgisch oncoloog of chirurg die gekwalificeerd is om een ​​slokdarmresectie uit te voeren.
• De proefpersonen mogen GEEN eerdere chemotherapie, immunotherapie of bestralingstherapie hebben gekregen voor de behandeling van deze maligniteit (eerdere ablaties of gelokaliseerde therapieën voor Barrett-metaplasie zijn acceptabel).
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van vVactosertib bij proefpersonen ≤18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus ≤2

• Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal serumbilirubine <2 mg/dl. Indien het Gilbertsyndroom bekend is, moet het totale bilirubine <3 mg/dl zijn
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Hemoglobine ≥ 7,5 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Proefpersonen mogen geen contra-indicatie hebben voor het ontvangen van de aanbevolen gelijktijdige chemotherapie volgens de zorgstandaard.
• Proefpersonen mogen geen contra-indicatie hebben voor het ontvangen van straling volgens de zorgstandaard.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap gedurende de duur van hun deelname aan het onderzoek, of ermee in te stemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Dit wordt verwacht gedurende de gehele duur van de onderzoeksperiode en tot 6 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​sterilisatie van vrouwen (afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie); mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden vóór screening); spiraaltje; en orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie EN barrièremethoden voor anticonceptie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór aanvang van het onderzoeksbehandelingsregime een negatieve zwangerschapstest hebben gedocumenteerd.
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen.
• Proefpersonen moeten orale medicatie kunnen doorslikken.
• Proefpersonen moeten bereid zijn een endoscopische biopsie en PET CT op proef te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die andere onderzoeksagentia ontvangen. Protonenbestraling is acceptabel, als dit naar het oordeel van de behandelend radiotherapeut als standaardzorg wordt beschouwd.
• Proefpersonen met een actieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve als het lokaal geneesbare kankers zijn die schijnbaar genezen zijn, zoals niet-melanoom huidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op carboplatine, paclitaxel of fluorouracil, oxaliplatine of vactosertib.
• Onderwerpen met contra-indicatie voor bestralingstherapie.
• Patiënten met een contra-indicatie voor carboplatine en paclitaxel of FOLFOX-chemotherapie volgens de zorgstandaard.
• Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven worden van dit onderzoek uitgesloten omdat cytotoxische middelen en bestralingstherapie mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met chemotherapie, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder aan het onderzoek deelneemt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• HIV-positieve patiënten komen niet in aanmerking vanwege het potentieel voor farmacokinetische interacties met chemotherapeutische middelen en vanwege een potentieel risico op verslechtering van de HIV-virale belasting als reactie op remming van de TGFβ-signalering. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergsuppressieve therapie.
• Chronische actieve onbehandelde hepatitis B- of C-infectie. (Beoordelingen moeten Hepatitis B Surface AB, Hepatitis B Surface AG, Hepatitis B Core AB - Totaal, Hepatitis B Core AB, IGM, Hepatitis C AB omvatten).
• Behandelde virale hepatitispatiënten met een niet-detecteerbare virale lading worden uitgesloten omdat er een verhoogd risico bestaat op reactivatie van het virus. Afgezien van het potentiële reactiveringsrisico kan de door hepatitis geïnduceerde leverschade het stoppen van de chemotherapie vertragen of zelfs veroorzaken.
• Patiënten met virale hepatitis die antivirale therapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met chemotherapeutische middelen.

• Proefpersoon die verboden medicijnen gebruikt tijdens het gebruik van vactosertib, zoals hieronder (zie BIJLAGE III). Voor de volgende geneesmiddelen wordt vóór de eerste dosering een minimale wash-outperiode van 5 halfwaardetijden aanbevolen.

  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers zijn, waaronder maar niet beperkt tot grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil en voriconazol. Het plaatselijke gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, kan worden toegestaan.
  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn, waaronder maar niet beperkt tot fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid.
  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-substraten zijn met smalle therapeutische indexen, waaronder maar niet beperkt tot theofylline, astemizol, cisapride, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, sirolimus, tacrolimus, terfenadine (astemizol, cisapride en terfenadine zijn uit de handel genomen). Amerikaanse markt).
  • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die gevoelig zijn voor CYP3A4-, CYP1A2- en CYP2B6-substraten, waaronder maar niet beperkt tot efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus en ticagrelor.
• QTc-interval ≥470 ms berekend op basis van een 12-afleidingen-ECG bij baseline.