Vactosertib, inibidor oral do receptor I de TGF-beta, em quimiorradioterapia SOC para adenocarcinoma

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter adenocarcinoma pouco diferenciado ou grau 3 confirmado histologicamente ou citologicamente do esôfago ou junção gastroesofágica, estágio clínico II ou III que são apropriados para quimiorradioterapia concomitante com carboplatina e paclitaxel ou FOLFOX de acordo com o padrão de atendimento. Estadiamento clínico apropriado:

  • cT2 N0 com lesões de alto risco, incluindo invasão linfovascular, tumores ≥ 3 cm de tamanho ou histologia pouco diferenciada, ou
  • cT1b-cT2, N+ ou
  • cT3-cT4a, qualquer N
• Os indivíduos devem ser considerados candidatos potenciais à cirurgia por um cirurgião torácico, oncologista cirúrgico ou cirurgião qualificado para realizar uma esofagectomia.
• Os indivíduos NÃO devem ter recebido quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anterior para tratamento desta malignidade (ablações anteriores ou terapias localizadas para metaplasia de Barrett são aceitáveis).
• Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de vVactosertib em indivíduos com idade ≤18 anos, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG ≤2

• Os indivíduos devem ter função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total sérica <2 mg/dl. Se for conhecida síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser <3mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior institucional do normal
  • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Os indivíduos não devem ter contra-indicação para receber quimioterapia concomitante recomendada de acordo com o padrão de atendimento.
• Os indivíduos não devem ter contra-indicação para receber radiação de acordo com o padrão de atendimento.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações sexuais durante sua participação no estudo ou concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. Isso é esperado durante toda a duração do período do estudo e até 6 meses após a última dose. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem: esterilização feminina (laqueadura tubária, ooforectomia bilateral e/ou histerectomia); esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); dispositivo intrauterino; e contracepção hormonal oral, injetável ou implantada E métodos contraceptivos de barreira. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo documentado antes do início do regime de tratamento experimental.
• Os sujeitos devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os indivíduos devem ser capazes de engolir medicamentos orais.
• Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a biópsia endoscópica e PET CT em teste.

Critério de exclusão:

• Sujeitos que recebem quaisquer outros agentes de investigação. A radiação por feixe de prótons é aceitável, se for considerada tratamento padrão na opinião do oncologista responsável pelo tratamento.
• Indivíduos com malignidade ativa nos últimos 3 anos, exceto se cânceres localmente curáveis ​​​​que foram aparentemente curados, como malignidade cutânea não melanoma, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da mama ou do colo do útero.
• História de reações alérgicas à carboplatina, paclitaxel ou fluorouracil, oxaliplatina ou vactosertib.
• Indivíduos com contraindicação à radioterapia.
• Indivíduos com contra-indicação para carboplatina e paclitaxel ou quimioterapia FOLFOX de acordo com o padrão de atendimento.
• Indivíduos com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque os agentes citotóxicos e a radioterapia têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com quimioterapia, a amamentação deve ser interrompida se a mãe participar do estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.
• Os pacientes HIV-positivos são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes quimioterápicos e devido ao risco potencial de agravamento da carga viral do HIV em resposta à inibição da sinalização do TGFβ. Além disso, esses pacientes apresentam risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora de medula.
• Infecção crônica ativa por hepatite B ou C não tratada. (As avaliações devem incluir Hepatite B Superfície AB, Hepatite B Superfície AG, Hepatite B Núcleo AB - Total, Hepatite B Núcleo AB, IGM, Hepatite C AB).
• Pacientes tratados com hepatite viral com carga viral indetectável são excluídos porque há um risco aumentado de reativação do vírus. Além do risco potencial de reativação, os danos hepáticos induzidos pela hepatite podem atrasar ou mesmo causar a descontinuação da quimioterapia.
• Pacientes com hepatite viral recebendo terapia antiviral são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes quimioterápicos.

• Sujeito que está tomando medicamentos proibidos ao usar vactosertib conforme a seguir (consulte o APÊNDICE III). Recomenda-se um período de eliminação mínimo de 5 meias-vidas para os seguintes medicamentos antes da primeira dosagem.

  • Uso concomitante de medicamentos ou alimentos que são conhecidos como fortes inibidores do CYP3A4, incluindo, entre outros, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. O uso tópico desses medicamentos (se aplicável), como creme de cetoconazol a 2%, pode ser permitido.
  • Uso simultâneo de medicamentos que são conhecidos como potentes indutores do CYP3A4, incluindo, entre outros, fenitoína, rifampicina e erva de São João.
  • O uso concomitante de medicamentos que são substratos do CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 com índices terapêuticos estreitos, incluindo, entre outros, teofilina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizol, cisaprida e terfenadina foram retirados do mercado dos EUA).
  • Uso simultâneo de medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, incluindo, mas não se limitando a, efavirenz, darunavir, dasatinibe, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• Intervalo QTc ≥470 ms calculado a partir do ECG de 12 derivações no início do estudo.