Doustny inhibitor receptora TGF-beta I Waktosertib w chemioradioterapii SOC w leczeniu gruczolakoraka

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie słabo zróżnicowanego gruczolakoraka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego 3. stopnia lub stopnia klinicznego II lub III, kwalifikującego się do jednoczesnej chemioradioterapii karboplatyną i paklitakselem lub FOLFOX zgodnie ze standardem leczenia. Stopień zaawansowania klinicznego odpowiedni:

  • cT2 N0 ze zmianami wysokiego ryzyka, w tym naciekiem naczyń limfatycznych, guzami o wielkości ≥ 3 cm lub słabo zróżnicowaną histologią, lub
  • cT1b-cT2, N+ lub
  • cT3-cT4a, dowolny N
• Pacjenci muszą zostać uznani za potencjalnego kandydata do zabiegu chirurgicznego przez torakochirurga, chirurga onkologa lub chirurga posiadającego kwalifikacje do wykonania resekcji przełyku.
• Pacjenci NIE mogą otrzymywać wcześniej chemioterapii, immunoterapii ani radioterapii w celu leczenia tego nowotworu złośliwego (akceptowalne są wcześniejsze ablacje lub miejscowe terapie metaplazji Barretta).
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania vVactosertib u osób w wieku ≤18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.
• ECOG Stan wydajności ≤2

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Całkowita bilirubina w surowicy <2 mg/dl. W przypadku rozpoznania zespołu Gilberta bilirubina całkowita musi wynosić <3 mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 X górna granica normy w placówce
  • Hemoglobina ≥ 7,5 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mcL
• Pacjenci nie mogą mieć przeciwwskazań do otrzymywania zalecanej jednoczesnej chemioterapii zgodnie ze standardem opieki.
• Pacjenci nie mogą mieć przeciwwskazań do otrzymania promieniowania zgodnie ze standardami opieki.
• Kobiety w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu lub zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Oczekuje się, że będzie to trwało przez cały okres badania i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą: sterylizacja kobiet (podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników i/lub histerektomia); sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym); urządzenie wewnątrzmaciczne; oraz doustna, wstrzykiwana lub wszczepiana antykoncepcja hormonalna ORAZ barierowe metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem eksperymentalnego schematu leczenia.
• Uczestnicy muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć leki doustne.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji endoskopowej i tomografii komputerowej PET w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze. Promieniowanie wiązką protonów jest dopuszczalne, jeśli w opinii radiologa-onkologa prowadzącego stanowi standard leczenia.
• Pacjenci z aktywnym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak nowotwór skóry niebędący czerniakiem, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ piersi lub szyjki macicy.
• Reakcje alergiczne na karboplatynę, paklitaksel lub fluorouracyl, oksaliplatynę lub waktosertib w wywiadzie.
• Osoby z przeciwwskazaniami do radioterapii.
• Pacjenci z przeciwwskazaniami do chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub FOLFOX zgodnie ze standardem leczenia.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wyłączone z tego badania, ponieważ środki cytotoksyczne i radioterapia mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki chemioterapią, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka uczestniczy w badaniu. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV nie kwalifikują się do badania ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych ze środkami chemioterapeutycznymi oraz ze względu na potencjalne ryzyko pogorszenia miana wirusa HIV w odpowiedzi na hamowanie sygnalizacji TGFβ. Ponadto u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń w przypadku leczenia supresją szpiku.
• Przewlekłe, aktywne, nieleczone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. (Oceny powinny obejmować wirusowe zapalenie wątroby typu B powierzchniowe AB, wirusowe zapalenie wątroby typu B powierzchniowe AG, wirusowe zapalenie wątroby typu B Core AB – ogółem, wirusowe zapalenie wątroby typu B Core AB, IGM, wirusowe zapalenie wątroby typu C AB).
• Wyklucza się leczonych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby z niewykrywalnym wiremią ze względu na zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa. Oprócz potencjalnego ryzyka reaktywacji, uszkodzenie wątroby wywołane zapaleniem wątroby może opóźnić lub nawet spowodować przerwanie chemioterapii.
• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby otrzymujący terapię przeciwwirusową nie kwalifikują się do badania ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych ze środkami chemioterapeutycznymi.

• Pacjent przyjmujący zabronione leki podczas stosowania waktosertybu zgodnie z poniższymi wskazówkami (patrz ZAŁĄCZNIK III). Przed pierwszym dawkowaniem zaleca się zachowanie minimalnego okresu wypłukiwania następujących leków wynoszącego 5 okresów półtrwania.

  • Jednoczesne stosowanie leków lub pokarmów, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym między innymi soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, mibefradylu, worykonazolu. Może być dozwolone miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​​​ketokonazolowy.
  • Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4, w tym między innymi fenytoiny, ryfampicyny i dziurawca zwyczajnego.
  • Jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi teofiliny, astemizolu, cyzaprydu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, syrolimusu, takrolimusu, terfenadyny (astemizol, cyzapryd i terfenadyna zostały wycofane z obrotu rynek amerykański).
  • Jednoczesne stosowanie leków będących wrażliwymi substratami CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, w tym między innymi efawirenzu, darunawiru, dazatynibu, ewerolimusu, lopinawiru, midazolamu, syrolimusu, tikagreloru.
• Odstęp QTc ≥470 ms obliczony na podstawie wyjściowego 12-odprowadzeniowego EKG.