Oraler TGF-Beta-Rezeptor-I-Inhibitor Vactosertib in der SOC-Radiochemotherapie bei Adenokarzinomen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes schlecht differenziertes Adenokarzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs vom Grad 3 im klinischen Stadium II oder III haben und für eine gleichzeitige Radiochemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel oder FOLFOX gemäß dem Behandlungsstandard geeignet sein. Klinisch geeignetes Staging:

  • cT2 N0 mit Hochrisikoläsionen einschließlich lymphovaskulärer Invasion, Tumoren ≥ 3 cm Größe oder schlecht differenzierter Histologie, oder
  • cT1b-cT2, N+ oder
  • cT3-cT4a, jedes N
• Die Probanden müssen von einem Thoraxchirurgen, einem chirurgischen Onkologen oder einem Chirurgen, der für die Durchführung einer Ösophagektomie qualifiziert ist, als potenzieller chirurgischer Kandidat eingestuft werden.
• Die Probanden dürfen KEINE vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie zur Behandlung dieser bösartigen Erkrankung erhalten haben (vorherige Ablationen oder lokalisierte Therapien für Barrett-Metaplasie sind akzeptabel).
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von vVactosertib bei Probanden ≤ 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Die Probanden müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin im Serum <2 mg/dl. Bei bekanntem Gilbert-Syndrom muss das Gesamtbilirubin <3 mg/dl betragen
  • AST (SGOT) ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serumkreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mcL
• Die Probanden dürfen keine Kontraindikationen gegen die empfohlene gleichzeitige Chemotherapie gemäß dem Pflegestandard haben.
• Die Probanden dürfen gemäß dem Pflegestandard keine Kontraindikationen für die Bestrahlung haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Dies wird für die gesamte Dauer des Studienzeitraums und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis erwartet. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: Sterilisation der Frau (Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie und/oder Hysterektomie); männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening); Intrauterinpessar; und orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung UND Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Prüfbehandlung ein dokumentierter negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
• Die Probanden müssen über die Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft verfügen, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
• Die Probanden müssen bereit sein, sich vor Gericht einer endoskopischen Biopsie und PET-CT zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die andere Untersuchungsagenten erhalten. Protonenbestrahlung ist akzeptabel, wenn sie nach Meinung des behandelnden Radioonkologen als Standardbehandlung gilt.
• Probanden mit aktiver bösartiger Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, außer bei lokal heilbaren Krebserkrankungen, die offenbar geheilt wurden, wie z. B. nicht-melanozytärer bösartiger Hautkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Carboplatin, Paclitaxel oder Fluorouracil, Oxaliplatin oder Vactosertib.
• Personen mit Kontraindikationen für eine Strahlentherapie.
• Patienten mit Kontraindikationen für Carboplatin und Paclitaxel oder eine FOLFOX-Chemotherapie gemäß Pflegestandard.
• Probanden mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Zytostatika und Strahlentherapie möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Chemotherapie ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter an der Studie teilnimmt. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Chemotherapeutika und wegen des potenziellen Risikos einer Verschlechterung der HIV-Viruslast als Reaktion auf die TGFβ-Signalhemmung nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden.
• Chronisch aktive unbehandelte Hepatitis B- oder C-Infektion. (Die Bewertungen sollten Hepatitis B Surface AB, Hepatitis B Surface AG, Hepatitis B Core AB – Gesamt, Hepatitis B Core AB, IGM, Hepatitis C AB umfassen.)
• Behandelte Virushepatitis-Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast sind ausgeschlossen, da ein erhöhtes Risiko einer Reaktivierung des Virus besteht. Abgesehen vom potenziellen Reaktivierungsrisiko kann die durch Hepatitis verursachte Leberschädigung den Abbruch der Chemotherapie verzögern oder sogar dazu führen.
• Patienten mit Virushepatitis, die eine antivirale Therapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Chemotherapeutika nicht zugelassen.

• Proband, der verbotene Medikamente einnimmt, wenn er Vactosertib wie folgt verwendet (siehe ANHANG III). Für die folgenden Arzneimittel wird vor der ersten Dosierung eine minimale Auswaschzeit von 5 Halbwertszeiten empfohlen.

  • Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Inhibitoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Voriconazol. Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2 % Ketoconazol-Creme, kann zulässig sein.
  • Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut.
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP1A2- und CYP2B6-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Theophyllin, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin (Astemizol, Cisaprid und Terfenadin wurden aus der Liste genommen). US-Markt).
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die empfindlich auf die Substrate CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 reagieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Efavirenz, Darunavir, Dasatinib, Everolimus, Lopinavir, Midazolam, Sirolimus, Ticagrelor.
• QTc-Intervall ≥470 ms, berechnet aus dem 12-Kanal-EKG zu Studienbeginn.