Пероральный ингибитор рецептора TGF-бета I вактосертиб в химиолучевой терапии аденокарциномы SOC

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную низкодифференцированную аденокарциному пищевода или желудочно-пищеводного перехода 3 степени тяжести, клиническую стадию II или III, которым показана одновременная химиолучевая терапия карбоплатином и паклитакселом или FOLFOX в соответствии со стандартом лечения. Соответствующая клиническая стадия:

  • cT2 N0 с поражениями высокого риска, включая лимфоваскулярную инвазию, опухоли размером ≥ 3 см или низкодифференцированную гистологию, или
  • cT1b-cT2, N+ или
  • cT3-cT4a, любой N
• Субъекты должны быть признаны потенциальными кандидатами на хирургическое вмешательство торакальным хирургом, хирургом-онкологом или хирургом, имеющим квалификацию для выполнения эзофагэктомии.
• Субъекты НЕ должны ранее получать химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию для лечения этого злокачественного новообразования (предварительная абляция или локализованное лечение метаплазии Барретта приемлемы).
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении ввактосертиба у субъектов в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG ≤2

• Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Общий билирубин сыворотки <2 мг/дл. Если известен синдром Жильбера, общий билирубин должен быть <3 мг/дл.
  • АСТ (SGOT) ≤ 2,5 X институциональная верхняя граница нормы
  • АЛТ (СГПТ) ≤ 2,5 X институциональная верхняя граница нормы
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X институциональная верхняя граница нормы
  • Гемоглобин ≥ 7,5 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• У субъектов не должно быть противопоказаний к получению рекомендованной параллельной химиотерапии в соответствии со стандартами лечения.
• В соответствии со стандартами лечения у субъектов не должно быть противопоказаний к лучевой терапии.
• Женщины детородного потенциала и сексуально активные мужчины с партнершами женского пола детородного возраста должны согласиться воздерживаться от половых контактов на время своего участия в исследовании или согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции. Это ожидается на протяжении всего периода исследования и до 6 месяцев после последней дозы. К высокоэффективным методам контрацепции относятся: женская стерилизация (перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия и/или гистерэктомия); мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); внутриматочная спираль; а также пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы И барьерные методы контрацепции. Женщины детородного возраста должны иметь документально подтвержденный отрицательный результат теста на беременность до начала исследуемого режима лечения.
• Субъекты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.
• Субъекты должны иметь возможность глотать пероральные препараты.
• Субъекты должны быть готовы пройти эндоскопическую биопсию и ПЭТ-КТ в ходе исследования.

Критерий исключения:

• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты. Протонно-лучевое облучение допустимо, если, по мнению лечащего онколога-радиолога, оно считается стандартом лечения.
• Субъекты с активным злокачественным новообразованием в течение последних 3 лет, за исключением местно излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как немеланомные злокачественные новообразования кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ молочной железы или шейки матки.
• Аллергические реакции на карбоплатин, паклитаксел или фторурацил, оксалиплатин или вактосертиб в анамнезе.
• Субъекты с противопоказаниями к лучевой терапии.
• Субъекты с противопоказаниями к карбоплатину и паклитакселу или химиотерапии FOLFOX в соответствии со стандартами лечения.
• Субъекты с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку цитотоксические агенты и лучевая терапия могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери химиотерапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать участвует в исследовании. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты не подлежат участию из-за возможности фармакокинетического взаимодействия с химиотерапевтическими агентами и из-за потенциального риска ухудшения вирусной нагрузки ВИЧ в ответ на ингибирование передачи сигналов TGFβ. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Хронический активный нелеченый гепатит В или С. (Оценки должны включать гепатит B Surface AB, гепатит B Surface AG, гепатит B Core AB - Всего, гепатит B Core AB, IGM, гепатит C AB).
• Пациенты с вирусным гепатитом, получающие лечение, с неопределяемой вирусной нагрузкой исключаются из исследования, поскольку существует повышенный риск реактивации вируса. Помимо потенциального риска реактивации, повреждение печени, вызванное гепатитом, может задержать или даже вызвать прекращение химиотерапии.
• Пациенты с вирусным гепатитом, получающие противовирусную терапию, не подходят для участия в исследовании из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с химиотерапевтическими агентами.

• Субъект, принимающий запрещенные лекарства при использовании вактосертиба, как указано ниже (см. ПРИЛОЖЕНИЕ III). Перед первым введением рекомендуется минимальный период вымывания, составляющий 5 периодов полураспада для следующих препаратов.

  • Одновременное применение препаратов или продуктов питания, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, включая, помимо прочего, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, вориконазол. Может быть разрешено местное применение этих препаратов (если применимо), например, 2% крема кетоконазола.
  • Одновременное применение препаратов, которые являются известными мощными индукторами CYP3A4, включая, помимо прочего, фенитоин, рифампицин, зверобой.
  • Одновременное применение препаратов, которые являются субстратами CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 с узкими терапевтическими индексами, включая, помимо прочего, теофиллин, астемизол, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, сиролимус, такролимус, терфенадин (астемизол, цизаприд и терфенадин исключены из списка). рынок США).
  • Одновременное применение препаратов, чувствительных к субстратам CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, включая, помимо прочего, эфавиренз, дарунавир, дазатиниб, эверолимус, лопинавир, мидазолам, сиролимус, тикагрелор.
• Интервал QTc ≥470 мс, рассчитанный по ЭКГ в 12 отведениях исходно.