Inhibiteur oral du récepteur I du TGF-bêta Vactosertib dans la chimioradiothérapie SOC pour l'adénocarcinome

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un adénocarcinome peu différencié ou de grade 3 confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne, de stade clinique II ou III qui sont appropriés pour une chimioradiothérapie concomitante avec du carboplatine et du paclitaxel ou FOLFOX selon la norme de soins. Stadification clinique appropriée :

  • cT2 N0 avec lésions à haut risque, notamment invasion lymphovasculaire, tumeurs de taille ≥ 3 cm ou histologie peu différenciée, ou
  • cT1b-cT2, N+ ou
  • cT3-cT4a, n'importe quel N
• Les sujets doivent être considérés comme un candidat chirurgical potentiel par un chirurgien thoracique, un oncologue chirurgical ou un chirurgien qualifié pour réaliser une œsophagectomie.
• Les sujets ne doivent PAS avoir reçu de chimiothérapie, d'immunothérapie ou de radiothérapie pour la gestion de cette tumeur maligne (des ablations antérieures ou des thérapies localisées pour la métaplasie de Barrett sont acceptables).
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de vVactosertib chez les sujets âgés de ≤ 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG ≤2

• Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale sérique <2 mg/dl. En cas de syndrome de Gilbert connu, la bilirubine totale doit être <3 mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Hémoglobine ≥ 7,5 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
• Les sujets ne doivent avoir aucune contre-indication à recevoir la chimiothérapie concomitante recommandée selon la norme de soins.
• Les sujets ne doivent avoir aucune contre-indication à recevoir des radiations conformément aux normes de soins.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant la durée de leur participation à l'étude ou accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces. Ceci est attendu pendant toute la durée de la période d'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose. Les méthodes de contraception très efficaces comprennent : la stérilisation féminine (ligature des trompes, ovariectomie bilatérale et/ou hystérectomie) ; stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage) ; dispositif intra-utérin; et la contraception hormonale orale, injectée ou implantée ET les méthodes de contraception barrière. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif documenté avant le début du régime de traitement expérimental.
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les sujets doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale.
• Les sujets doivent être disposés à subir une biopsie endoscopique et une TEP-CT à l'essai.

Critère d'exclusion:

• Sujets recevant d'autres agents expérimentaux. Le rayonnement par faisceau de protons est acceptable s’il est considéré comme une norme de soins de l’avis du radio-oncologue traitant.
• Sujets présentant une tumeur maligne active au cours des 3 dernières années, sauf s'il s'agit de cancers localement curables qui ont été apparemment guéris comme une tumeur maligne cutanée autre qu'un mélanome, un cancer superficiel de la vessie ou un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus.
• Antécédents de réactions allergiques au carboplatine, au paclitaxel ou au fluorouracile, à l'oxaliplatine ou au vactosertib.
• Sujets présentant une contre-indication à la radiothérapie.
• Sujets présentant une contre-indication au carboplatine et au paclitaxel ou à la chimiothérapie FOLFOX selon la norme de soins.
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car les agents cytotoxiques et la radiothérapie peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par chimiothérapie, l'allaitement doit être interrompu si la mère participe à l'essai. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents chimiothérapeutiques et en raison d'un risque potentiel d'aggravation de la charge virale du VIH en réponse à l'inhibition de la signalisation du TGFβ. De plus, ces patients courent un risque accru d’infections mortelles lorsqu’ils sont traités par un traitement suppressif de la moelle.
• Infection chronique active par hépatite B ou C non traitée. (Les évaluations doivent inclure l'hépatite B Surface AB, l'hépatite B Surface AG, l'hépatite B Core AB - Total, l'hépatite B Core AB, l'IGM, l'hépatite C AB).
• Les patients traités contre l'hépatite virale et présentant une charge virale indétectable sont exclus car il existe un risque accru de réactivation du virus. Outre le risque potentiel de réactivation, les lésions hépatiques induites par l'hépatite peuvent retarder, voire entraîner l'arrêt de la chimiothérapie.
• Les patients atteints d'hépatite virale recevant un traitement antiviral ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents chimiothérapeutiques.

• Sujet qui prend des médicaments interdits lors de l'utilisation du vactosertib comme suit (se référer à l'ANNEXE III). Une période de sevrage minimale de 5 demi-vies pour les médicaments suivants est recommandée avant la première administration.

  • Utilisation concomitante de médicaments ou d'aliments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, notamment le jus de pamplemousse, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le mibéfradil et le voriconazole. L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, peut être autorisée.
  • Utilisation concomitante de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4, notamment la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis.
  • Utilisation concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP1A2, du CYP2B6 avec des indices thérapeutiques étroits, notamment la théophylline, l'astémizole, le cisapride, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le sirolimus, le tacrolimus, la terfénadine (l'astémizole, le cisapride et la terfénadine ont été retirés du marché). marché américain).
  • Utilisation concomitante de médicaments sensibles aux substrats du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2B6, notamment l'éfavirenz, le darunavir, le dasatinib, l'évérolimus, le lopinavir, le midazolam, le sirolimus et le ticagrélor.
• Intervalle QTc ≥ 470 ms calculé à partir d'un ECG à 12 dérivations au départ.