Oral TGF-beta-reseptor I-hemmer Vactosertib i SOC kjemoradioterapi for adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet dårlig differensiert eller grad 3 adenokarsinom i spiserøret eller gastroøsofageal junction, klinisk stadium II eller III som er egnet for samtidig kjemoradioterapi med karboplatin og paklitaksel eller FOLFOX i henhold til standard behandling. Klinisk iscenesettelse passende:

  • cT2 N0 med høyrisikolesjoner inkludert lymfovaskulær invasjon, svulster ≥ 3 cm i størrelse eller dårlig differensiert histologi, eller
  • cT1b-cT2, N+ eller
  • cT3-cT4a, hvilken som helst N
• Forsøkspersonene må anses som en potensiell kirurgisk kandidat av en thoraxkirurg, kirurgisk onkolog eller kirurg som er kvalifisert til å utføre en esophagectomy.
• Pasienter må IKKE ha mottatt tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling for behandling av denne maligniteten (tidligere ablasjoner eller lokaliserte terapier for Barretts metaplasi er akseptable).
• Alder ≥18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av vVactosertib hos personer ≤18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG Ytelsesstatus ≤2

• Forsøkspersonene må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Serum total bilirubin <2 mg/dl. Hvis kjent Gilbert syndrom, må total bilirubin være <3mg/dl
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • Hemoglobin ≥ 7,5 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mcL
• Pasienter må ikke ha kontraindikasjoner for å motta anbefalt samtidig kjemoterapi i henhold til standard behandling.
• Personer må ikke ha kontraindikasjoner for å motta stråling i henhold til standarden for omsorg.
• Kvinner i fertil alder og seksuelt aktive menn med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å avstå fra seksuell omgang så lenge de deltar i studien eller samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. Dette forventes for hele varigheten av studieperioden og opptil 6 måneder etter siste dose. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: sterilisering av kvinner (tubal ligering, bilateral ooforektomi og/eller hysterektomi); mannlig sterilisering (minst 6 måneder før screening); intrauterin enhet; og oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon OG barriereprevensjonsmetoder. Kvinner i fertil alder må ha dokumentert negativ graviditetstest før oppstart av undersøkelsesbehandlingsregime.
• Forsøkspersoner må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Forsøkspersonene må kunne svelge orale medisiner.
• Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå endoskopisk biopsi og PET CT på prøve.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler. Protonstrålestråling er akseptabel hvis den anses som standardbehandling etter den behandlende stråleonkologens oppfatning.
• Personer med aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra hvis lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert som ikke-melanom kutan malignitet, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på karboplatin, paklitaksel eller fluorouracil, oksaliplatin eller vactosertib.
• Personer med kontraindikasjon for strålebehandling.
• Personer med kontraindikasjon mot karboplatin og paklitaksel eller FOLFOX kjemoterapi i henhold til standard behandling.
• Personer med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cellegift og strålebehandling har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med kjemoterapi, bør amming avbrytes dersom mor deltar i studien. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV-positive pasienter er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med kjemoterapeutiske midler og på grunn av en potensiell risiko for forverring av HIV-viral belastning som respons på TGFβ-signalhemming. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Kronisk aktiv ubehandlet hepatitt B eller C infeksjon. (Vurderinger bør inkludere Hepatitt B Surface AB, Hepatitt B Surface AG, Hepatitt B Core AB - Total, Hepatitt B Core AB, IGM, Hepatitt C AB).
• Behandlede viral hepatittpasienter med upåviselig viral belastning er ekskludert fordi det er økt risiko for reaktivering av viruset. Bortsett fra den potensielle reaktiveringsrisikoen, kan hepatitt-indusert leverskade forsinke eller til og med føre til seponering av kjemoterapi.
• Viral hepatittpasienter som får antiviral behandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med kjemoterapeutiske midler.

• Person som tar forbudte medisiner ved bruk av vactosertib som følger (se APPENDIKS III). En minimal utvaskingsperiode på 5 halveringstider for følgende legemidler anbefales før første dosering.

  • Samtidig bruk av legemidler eller matvarer som er kjente sterke CYP3A4-hemmere, inkludert, men ikke begrenset til, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Lokal bruk av disse medikamentene (hvis aktuelt), for eksempel 2 % ketokonazolkrem, kan tillates.
  • Samtidig bruk av legemidler som er kjente potente CYP3A4-induktorer inkludert, men ikke begrenset til, fenytoin, rifampin, johannesurt.
  • Samtidig bruk av medikamenter som er CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater med smale terapeutiske indekser inkludert, men ikke begrenset til, teofyllin, astemizol, cisaprid, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, sirolimus, takrolimus, terfenadin (astemizol, terfenadin, det amerikanske markedet).
  • Samtidig bruk av legemidler som er sensitive CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater inkludert, men ikke begrenset til, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
• QTc-intervall ≥470 ms beregnet fra 12-avlednings-EKG ved baseline.