Daratumumab til polyneuropati forbundet med MGUS (Dara-MGUS)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
2. En diagnose af kronisk demyeliniserende neuropati i henhold til retningslinjerne fra European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (som bestemt af neurolog) med samtidig diagnose af monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS) med en monoklonal blindtarms-peak IgM 8)
3. Perifer neuropati forbundet med anti-MAG >7000 BTU, med EMG/NCS i overensstemmelse med polyneuropati.
4. Patienter skal have handicap forbundet med deres perifere neuropati med en INCAT Sensory Score (ISS)-score på basislinje ≥4.
5. De skal have en ataksi-score ≥2 (0 = normal, 1 = lette svingninger, 2 = markante svingninger, 3 = svær ataksi) og/eller visuel analog smerteskala (VAS) >4 (fra 0 = ingen smerte til 10 = maksimal smerte).

6. Skal opfylde MGUS diagnostiske kriterier som diagnosticeret ved hjælp af IMWG kriterier ved hjælp af følgende kriterier (se afsnit 1 bilag):

   1. Serum monoklonalt protein <30g/L
   2. Klonale knoglemarvslymfoplasmacytiske/plasmaceller <10 %
   3. Fravær af endeorganskader relateret til plasmacelledyskrasi*
7. Serumcalcium >0,25 mmol/L (>1mg/dL) højere end den øvre grænse for normal eller >2,75 mmol/L (>11mg/dL)
8. Nyreinsufficiens: kreatininclearance <40 ml pr. minut eller serumkreatinin >177mol/L (>2mg/dL)
9. Anæmi: hæmoglobinværdi på >20g/L under den laveste normalgrænse, eller en hæmoglobinværdi <100g/L
10. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET/CT. Hvis knoglemarv har <10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 3 (se appendiks)

12. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

    • Samlet antal WBC ≥ 1.500/mm3, ANC ≥ 1.000/mm3
    • Hæmoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dL,
    • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3.

13. Tilstrækkelig leverfunktion:

    • Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Serum aspartat transaminase (AST) eller alanin transaminase (ALT) > 2,5 er tilladt, hvis det skyldes sygdom.
    • Bilirubin ≤ 2 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse, hvor > 2 x ULN er en acceptabel grænse)
14. Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatininclearance ≥ 20 ml/min.
15. Kvindelige forsøgspersoner, som er af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal af historie - ingen menstruation i ≥1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.
16. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der er enige om at bruge yderst effektive præventionsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUDs], seksuel afholdenhed eller steriliseret partner) i løbet af terapiperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Dokumenteret aktivt myelomatose, ulmende myelom, Waldenstroms makroglobulinæmi, ikke-IgM MGUS, plasmacelleleukæmi eller systemisk amyloid letkædeamyloidose
2. Samtidig lidelse menes muligvis at være relateret til ætiologien af ​​den perifere neuropati: diabetes, vitaminmangel, kronisk alkoholforbrug, medicin, HCV-infektion.**

3. Tidligere eller aktuel eksponering for et af følgende:

   1. Til daratumumab og Hyaluronidase-fhj eller andre anti-CD-38 behandlinger (medmindre et genbehandlingsstudie)
   2. Eksponering for et forsøgslægemiddel (inklusive forsøgsvaccine) eller invasivt forsøgsmedicinsk udstyr til enhver indikation inden for 4 uger eller 5 farmakokinetiske halveringstider, alt efter hvad der er længst.
4. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for deltagere, der mistænkes for at have KOL, og deltagere skal udelukkes, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal.
5. Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år (se bilag sektion 1), eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at deltagere, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage.

6. Deltager er:

   1. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV)
   2. Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative med antistoffer mod totalt hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] med eller uden tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-overfladeantistof [anti-HB'er]) skal afstryges ved hjælp af realtids polymerasekæde reaktion (PCR) måling af hepatitis B virus (HBV) DNA niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med HBV-vaccination, behøver ikke at teste for HBV-DNA ved PCR.
   3. Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som en viræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).
7. Patienter, der har implanteret dybe hjernestimulatorer og vagale nervestimulatorer.

8. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering, eller ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller affekt hjertefunktion (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens, New York Heart Association klasse III-IV) [se appendiks afsnit 3]
   2. Ukontrolleret hjertearytmi
   3. Patienter med eksterne pacing-ledninger eller intrakardiale katetre
9. Hvis patienten ikke er i stand til at underskrive informeret samtykke på grund af en alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom
10. Hvis patienten er gravid eller ammer, en fange eller endnu ikke voksen
11. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand, samtidig aktiv cancer eller organsystemdysfunktion, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko.