Daratumumab per la polineuropatia associata a MGUS (Dara-MGUS)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
2. Una diagnosi di neuropatia demielinizzante cronica secondo le linee guida della European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society per la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (come determinato dal neurologo) con diagnosi concomitante di gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) con un picco monoclonale IgM (vedere appendice 8)
3. Neuropatia periferica associata ad anti-MAG >7000 BTU, con EMG/NCS compatibile con polineuropatia.
4. I pazienti dovranno avere una disabilità associata alla neuropatia periferica, con un punteggio INCAT Sensory Score (ISS) al basale ≥4.
5. Devono avere un punteggio di atassia ≥2 (0 = normale, 1 = lievi oscillazioni, 2 = oscillazioni marcate, 3 = atassia grave) e/o una scala analogica visiva del dolore (VAS) >4 (da 0 = nessun dolore a 10 = dolore massimo).

6. Deve soddisfare i criteri diagnostici MGUS diagnosticati utilizzando i criteri IMWG utilizzando i seguenti criteri (vedere appendice sezione 1):

   1. Proteina monoclonale sierica <30 g/l
   2. Linfoplasmaciti/plasmacellule clonali del midollo osseo <10%
   3. Assenza di danno d'organo legato alla discrasia plasmacellulare*
7. Calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
8. Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 ml al minuto o creatinina sierica >177mol/L (>2mg/dL)
9. Anemia: valore di emoglobina >20 g/l inferiore al limite minimo normale o valore di emoglobina <100 g/l
10. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET/TC. Se il midollo osseo ha <10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerlo dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento minimo del midollo.
11. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3 (vedi appendice)

12. Funzione adeguata del midollo osseo:

    • Conta totale dei globuli bianchi ≥ 1.500/mm3, ANC ≥ 1.000/mm3
    • Emoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dl,
    • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3.

13. Funzionalità epatica adeguata:

    • Aspartato transaminasi sierica (AST) o transaminasi alanina (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
    • L'aspartato transaminasi sierica (AST) o l'alanina transaminasi (ALT) > 2,5 è consentito se dovuto a malattia.
    • Bilirubina ≤ 2 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica per cui > 2 x ULN è un limite accettabile)
14. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina ≥ 20 ml/min.
15. Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero, in post-menopausa per storia - assenza di mestruazioni per ≥ 1 anno; O storia di isterectomia; O storia di legatura delle tube bilaterale; O storia di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
16. Soggetti di sesso maschile e femminile che accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es. preservativi, protesi, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo della terapia e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Mieloma multiplo attivo documentato, mieloma latente, macroglobulinemia di Waldenstroms, MGUS non-IgM, leucemia plasmacellulare o amiloidosi sistemica da catene leggere di amiloide
2. Disturbi concomitanti ritenuti possibilmente correlati all'eziologia della neuropatia periferica: diabete, carenza vitaminica, consumo cronico di alcol, farmaci, infezione da HCV.**

3. Esposizione precedente o attuale a uno dei seguenti:

   1. A daratumumab e Hyaluronidase-fhj o altre terapie anti-CD-38 (a meno di uno studio di ritrattamento)
   2. Esposizione a un farmaco sperimentale (incluso il vaccino sperimentale) o a un dispositivo medico sperimentale invasivo per qualsiasi indicazione entro 4 settimane o 5 emivite farmacocinetiche, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
4. Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test del FEV1 è richiesto per i partecipanti sospettati di avere BPCO e i partecipanti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del normale previsto.
5. Asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni (vedere Appendice sezione 1) o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllata o asma persistente lieve controllata possono partecipare.

6. Il partecipante è:

   1. Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
   2. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ovvero, soggetti che sono HBsAg negativi con anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B totale [anti-HBc] con o senza la presenza di anticorpi di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale misurazione della reazione (PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR. ECCEZIONE: I soggetti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di vaccinazione HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.
   3. Sieropositivo per l'epatite C (tranne nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come viremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
7. Pazienti a cui sono stati impiantati stimolatori cerebrali profondi e stimolatori del nervo vagale.

8. Malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

   1. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione, o malattia/condizione instabile o non controllata correlata o compromessa alla funzione cardiaca (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association) [fare riferimento all'Appendice sezione 3]
   2. Aritmia cardiaca incontrollata
   3. Pazienti con fili di stimolazione esterni o cateteri intracardiaci
9. Se il paziente non è in grado di firmare il consenso informato a causa di gravi condizioni mediche, anomalie di laboratorio o malattie psichiatriche
10. Se il paziente è in stato di gravidanza o sta allattando, è detenuto o non è ancora adulto
11. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica, cancro attivo concomitante o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.