Daratumumab para la polineuropatía asociada con GMSI (Dara-MGUS)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado
2. Un diagnóstico de neuropatía desmielinizante crónica de acuerdo con las directrices de la Federación Europea de Sociedades de Neurología/Sociedad de Nervios Periféricos para polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (según lo determine el neurólogo) con un diagnóstico concurrente de gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) con un pico monoclonal de IgM (consulte el apéndice 8)
3. Neuropatía periférica asociada con anti-MAG >7000 BTU, con EMG/NCS compatible con polineuropatía.
4. Los pacientes deberán tener una discapacidad asociada con su neuropatía periférica, con una puntuación inicial de INCAT Sensory Score (ISS) ≥4.
5. Deben tener una puntuación de ataxia ≥2 (0 = normal, 1 = oscilaciones leves, 2 = oscilaciones marcadas, 3 = ataxia severa) y/o escala visual analógica de dolor (EVA) >4 (de 0 = sin dolor a 10 = dolor máximo).

6. Debe cumplir con los criterios de diagnóstico de MGUS según lo diagnosticado utilizando los criterios IMWG utilizando los siguientes criterios (consulte el apéndice de la sección 1):

   1. Proteína monoclonal sérica <30 g/l
   2. Células linfoplasmocíticas/plasmáticas clonales de médula ósea <10%
   3. Ausencia de daño en órganos terminales relacionado con la discrasia de células plasmáticas*
7. Calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior normal o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
8. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml por minuto o creatinina sérica >177 mol/l (>2 mg/dl)
9. Anemia: valor de hemoglobina de >20 g/L por debajo del límite más bajo de lo normal, o un valor de hemoglobina <100 g/L
10. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET/CT. Si la médula ósea tiene <10% de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguirla de un plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula ósea.
11. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 3 (ver apéndice)

12. Función adecuada de la médula ósea:

    • Recuento total de leucocitos ≥ 1.500/mm3, RAN ≥ 1.000/mm3
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL,
    • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3.

13. Función hepática adecuada:

    • Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) sérica ≤ 2,5 x el límite superior de lo normal (LSN)
    • Se permite una aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) sérica > 2,5 si se debe a una enfermedad.
    • Bilirrubina ≤ 2 x LSN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático para el cual > 2 x LSN es un límite aceptable)
14. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina ≥ 20 ml/min.
15. Mujeres que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: sin menstruación durante ≥1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ooforectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
16. Sujetos masculinos y femeninos que aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mieloma múltiple activo documentado, mieloma latente, macroglobulinemia de Waldenstrom, GMSI no IgM, leucemia de células plasmáticas o amiloidosis sistémica de cadenas ligeras de amiloide
2. Se cree que el trastorno concomitante posiblemente esté relacionado con la etiología de la neuropatía periférica: diabetes, deficiencia de vitaminas, consumo crónico de alcohol, drogas, infección por VHC.**

3. Exposición anterior o actual a cualquiera de los siguientes:

   1. A daratumumab y Hyaluronidase-fhj u otras terapias anti-CD-38 (a menos que sea un estudio de retratamiento)
   2. Exposición a un medicamento en investigación (incluida la vacuna en investigación) o un dispositivo médico invasivo en investigación para cualquier indicación dentro de 4 semanas o 5 vidas medias farmacocinéticas, lo que sea más largo.
4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del normal previsto. Tenga en cuenta que se requiere la prueba del FEV1 para los participantes con sospecha de EPOC y se debe excluir a los participantes si el FEV1 es <50 % de lo normal previsto.
5. Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años (consulte la sección 1 del Apéndice), o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que se permite participar a los participantes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada.

6. El participante es:

   1. Historia conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
   2. Seropositivo para hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son negativos para HBsAg con anticuerpos contra el antígeno central total de la hepatitis B [anti-HBc] con o sin la presencia de anticuerpos de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben ser evaluados usando cadena de polimerasa en tiempo real. Medición de reacción (PCR) de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Se excluirán aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos sugestivos de vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y con antecedentes conocidos de vacunación contra el VHB, no necesitan realizarse pruebas de ADN del VHB mediante PCR.
   3. Seropositivo para hepatitis C (excepto en el caso de una respuesta virológica sostenida [RVS], definida como una viremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
7. Pacientes a los que se les han implantado estimuladores cerebrales profundos y estimuladores del nervio vago.

8. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

   1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con o afección de la función cardíaca (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, Clase III-IV de la New York Heart Association) [consulte la sección 3 del Apéndice]
   2. Arritmia cardíaca no controlada
   3. Pacientes con marcapasos externos o catéteres intracardíacos
9. Si el paciente no puede firmar el consentimiento informado debido a alguna condición médica grave, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica.
10. Si la paciente está embarazada o amamantando, es prisionera o aún no es adulta
11. Cualquier enfermedad, afección médica, cáncer activo concomitante o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.