Daratumumab pour la polyneuropathie associée à la MGUS (Dara-MGUS)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
2. Un diagnostic de neuropathie démyélinisante chronique selon les lignes directrices de la Fédération européenne des sociétés neurologiques/Peripheral Nerve Society pour la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (telle que déterminée par le neurologue) avec un diagnostic concomitant de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) avec un pic monoclonal d'IgM (voir annexe 8)
3. Neuropathie périphérique associée à des anti-MAG > 7 000 BTU, avec EMG/NCS compatibles avec une polyneuropathie.
4. Les patients devront avoir un handicap associé à leur neuropathie périphérique, avec un score INCAT Sensory Score (ISS) de base ≥4.
5. Ils doivent avoir un score d'ataxie ≥2 (0 = normal, 1 = légères oscillations, 2 = oscillations marquées, 3 = ataxie sévère) et/ou une échelle visuelle analogique de la douleur (EVA) >4 (de 0 = aucune douleur à 10 = douleur maximale).

6. Doit répondre aux critères de diagnostic de la MGUS tels que diagnostiqués à l'aide des critères IMWG en utilisant les critères suivants (voir l'annexe de la section 1) :

   1. Protéine monoclonale sérique <30g/L
   2. Cellules lymphoplasmocytaires/plasmatiques de la moelle osseuse clonale <10 %
   3. Absence de lésion des organes cibles liée à la dyscrasie plasmocytaire*
7. Calcium sérique >0,25 mmol/L (>1mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou >2,75 mmol/L (>11mg/dL)
8. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine <40 mL par minute ou créatinine sérique >177mol/L (>2mg/dL)
9. Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/L en dessous de la limite inférieure de la normale, ou valeur d'hémoglobine < 100 g/L
10. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur radiographie du squelette, TDM ou TEP/TDM. Si la moelle osseuse contient <10 % de plasmocytes clonaux, plus d'une lésion osseuse est nécessaire pour la distinguer d'un plasmocytome solitaire avec une atteinte médullaire minime.
11. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3 (voir annexe)

12. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

    • Nombre total de leucocytes ≥ 1 500/mm3, ANC ≥ 1 000/mm3
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 8,0 g/dL,
    • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3.

13. Fonction hépatique adéquate :

    • Aspartate transaminase sérique (AST) ou alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • L'aspartate transaminase sérique (AST) ou l'alanine transaminase (ALT) > 2,5 est autorisée en cas de maladie.
    • Bilirubine ≤ 2 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique pour laquelle > 2 x LSN est une limite acceptable)
14. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ≥ 20 mL/min.
15. Sujets féminins qui n'ont pas de potentiel reproductif (c'est-à-dire postménopausiques par antécédents - pas de règles depuis ≥ 1 an ; OU antécédents d'hystérectomie ; OU antécédents de ligature des trompes bilatérale ; OU antécédents d'ovariectomie bilatérale). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de leur entrée à l'étude.
16. Sujets masculins et féminins qui acceptent d'utiliser des méthodes de contrôle des naissances très efficaces (par exemple, préservatifs, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence sexuelle ou partenaire stérilisé) pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Myélome multiple actif documenté, myélome latent, macroglobulinémie de Waldenström, MGUS non IgM, leucémie plasmocytaire ou amylose systémique à chaîne légère amyloïde
2. Troubles concomitants pouvant être liés à l'étiologie de la neuropathie périphérique : diabète, carence en vitamines, consommation chronique d'alcool, drogues, infection par le VHC.**

3. Exposition antérieure ou actuelle à l’un des éléments suivants :

   1. Au daratumumab et à l'Hyaluronidase-fhj ou à d'autres thérapies anti-CD-38 (sauf étude de retraitement)
   2. Exposition à un médicament expérimental (y compris un vaccin expérimental) ou à un dispositif médical expérimental invasif pour toute indication dans les 4 semaines ou 5 demi-vies pharmacocinétiques, selon la période la plus longue.
4. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) < 50 % de la normale prévue. Notez que le test FEV1 est requis pour les participants suspectés de BPCO et les participants doivent être exclus si le FEV1 est < 50 % de la normale prévue.
5. Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années (voir annexe 1), ou asthme incontrôlé de toute classification. Notez que les participants qui souffrent actuellement d'asthme intermittent contrôlé ou d'asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer.

6. Le participant est :

   1. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
   2. Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]). Les sujets dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les sujets qui sont AgHBs négatifs avec des anticorps contre l'antigène central total de l'hépatite B [anti-HBc] avec ou sans présence d'anticorps de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être lissés à l'aide d'une chaîne polymérase en temps réel. mesure par réaction (PCR) des niveaux d’ADN du virus de l’hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques évocateurs d'une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination contre le VHB n'ont pas besoin de tester l'ADN du VHB par PCR.
   3. Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une virémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).
7. Patients ayant implanté des stimulateurs cérébraux profonds et des stimulateurs du nerf vagal.

8. Maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

   1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, ou maladie/affection instable ou incontrôlée liée à une affection ou à une fonction cardiaque (par exemple, angine instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association) [voir la section 3 de l'annexe]
   2. Arythmie cardiaque incontrôlée
   3. Patients porteurs de fils de stimulation externes ou de cathéters intracardiaques
9. Si le patient est incapable de signer un consentement éclairé en raison d'un problème médical grave, d'une anomalie de laboratoire ou d'une maladie psychiatrique
10. Si la patiente est enceinte ou allaitante, prisonnière ou pas encore adulte
11. Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale, cancer actif concomitant ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude en danger.