Daratumumab for polynevropati assosiert med MGUS (Dara-MGUS)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
2. En diagnose av kronisk demyeliniserende nevropati i henhold til retningslinjene fra European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (som bestemt av nevrolog) med samtidig diagnose av monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS) med en monoklondal blindtarm (seeklondal IgM) 8)
3. Perifer nevropati assosiert med anti-MAG >7000 BTU, med EMG/NCS forenlig med polynevropati.
4. Pasienter må ha funksjonshemming assosiert med deres perifere nevropati, med en baseline INCAT Sensory Score (ISS)-score ≥4.
5. De må ha en ataksiscore ≥2 (0 = normal, 1 = små svingninger, 2 = markerte svingninger, 3 = alvorlig ataksi), og/eller visuell analog smerteskala (VAS) >4 (fra 0 = ingen smerte til 10 = maksimal smerte).

6. Må oppfylle MGUS-diagnosekriterier som diagnostisert ved hjelp av IMWG-kriterier ved å bruke følgende kriterier (se avsnitt 1 vedlegg):

   1. Serum monoklonalt protein <30g/L
   2. Klonal benmarg lymfoplasmacytiske/plasmaceller <10 %
   3. Fravær av endeorganskade relatert til plasmacelledyskrasi*
7. Serumkalsium >0,25 mmol/L (>1mg/dL) høyere enn den øvre normalgrensen eller >2,75 mmol/L (>11mg/dL)
8. Nyreinsuffisiens: kreatininclearance <40 ml per minutt eller serumkreatinin >177mol/L (>2mg/dL)
9. Anemi: hemoglobinverdi på >20g/L under den laveste normalgrensen, eller en hemoglobinverdi <100g/L
10. Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET/CT. Hvis benmargen har <10 % klonale plasmaceller, kreves det mer enn én benlesjon for å skille fra solitært plasmacytom med minimal marginvolvering.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 3 (se vedlegg)

12. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

    • Totalt antall hvite blodlegemer ≥ 1500/mm3, ANC ≥ 1000/mm3
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dL,
    • Blodplateantall ≥ 75 000/mm3.

13. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) > 2,5 er tillatt dersom det skyldes sykdom.
    • Bilirubin ≤ 2 x ULN (med mindre bilirubinøkning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse der > 2 x ULN er en akseptabel grense)
14. Tilstrekkelig nyrefunksjon: kreatininclearance ≥ 20 ml/min.
15. Kvinnelige forsøkspersoner som er av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie - ingen menstruasjon i ≥1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi). Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest når studien starter.
16. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som samtykker i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter [IUDs], seksuell avholdenhet eller sterilisert partner) i løpet av terapiperioden og i minst i minst 3 måneder etter siste dose studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

1. Dokumentert aktivt myelomatose, ulmende myelom, Waldenstroms makroglobulinemi, ikke-IgM MGUS, plasmacelleleukemi eller systemisk amyloid lettkjedeamyloidose
2. Samtidig lidelse antas å være relatert til etiologien til den perifere nevropatien: diabetes, vitaminmangel, kronisk alkoholforbruk, narkotika, HCV-infeksjon.**

3. Tidligere eller nåværende eksponering for noen av følgende:

   1. Til daratumumab og Hyaluronidase-fhj eller andre anti-CD-38 terapier (med mindre en re-behandlingsstudie)
   2. Eksponering for et undersøkelseslegemiddel (inkludert undersøkelsesvaksine) eller invasiv undersøkelsesmedisin for enhver indikasjon innen 4 uker eller 5 farmakokinetiske halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
4. Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for deltakere som mistenkes for å ha KOLS, og deltakere må ekskluderes hvis FEV1 er < 50 % av forventet normal.
5. Moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene (se vedlegg seksjon 1), eller ukontrollert astma av enhver klassifisering. Merk at deltakere som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma får delta.

6. Deltaker er:

   1. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)
   2. Seropositiv for hepatitt B (definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Personer med løst infeksjon (dvs. forsøkspersoner som er HBsAg-negative med antistoffer mot totalt hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc] med eller uten tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantistoff [anti-HBs]) må avrettes ved bruk av sanntids polymerasekjede reaksjon (PCR) måling av hepatitt B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. UNNTAK: Personer med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med HBV-vaksinasjon, trenger ikke å teste for HBV-DNA ved PCR.
   3. Seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved en vedvarende virologisk respons [SVR], definert som en viremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling).
7. Pasienter som har implantert dype hjernestimulatorer og vagale nervestimulatorer.

8. Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

   1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering, eller ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller affeksjon av hjertefunksjon (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV) [se vedlegg seksjon 3]
   2. Ukontrollert hjertearytmi
   3. Pasienter med eksterne pacetråder eller intrakardiale katetre
9. Hvis pasienten ikke er i stand til å signere informert samtykke på grunn av alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom
10. Hvis pasienten er gravid eller ammer, en fange eller ennå ikke er voksen
11. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand, samtidig aktiv kreft eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko.