Daratumumab pro polyneuropatii spojenou s MGUS (Dara-MGUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
2. Diagnóza chronické demyelinizační neuropatie podle pokynů Evropské federace neurologických společností/společnosti periferních nervů pro chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii (stanovená neurologem) se současnou diagnózou monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS) s monoklonálním vrcholem IgM (viz příloha 8)
3. Periferní neuropatie spojená s anti-MAG >7000 BTU, s EMG/NCS konzistentní s polyneuropatií.
4. Pacienti budou muset mít postižení spojené s jejich periferní neuropatií se základním skóre INCAT Sensory Score (ISS) ≥4.
5. Musí mít skóre ataxie ≥2 (0 = normální, 1 = mírné oscilace, 2 = výrazné oscilace, 3 = těžká ataxie) a/nebo vizuální analogová stupnice bolesti (VAS) >4 (od 0 = žádná bolest do 10 = maximální bolest).

6. Musí splňovat diagnostická kritéria MGUS, jak byla diagnostikována pomocí kritérií IMWG s použitím následujících kritérií (viz část 1 dodatek):

   1. Sérový monoklonální protein <30g/l
   2. Klonální lymfoplasmacytické/plazmatické buňky kostní dřeně <10 %
   3. Absence poškození koncových orgánů související s dyskrazií plazmatických buněk*
7. Sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
8. Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml za minutu nebo sérový kreatinin > 177 mol/l (> 2 mg/dl)
9. Anémie: hodnota hemoglobinu > 20 g/l pod nejnižší hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 100 g/l
10. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET/CT. Pokud kostní dřeň obsahuje <10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně.
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3 (viz příloha)

12. Přiměřená funkce kostní dřeně:

    • Celkový počet bílých krvinek ≥ 1 500/mm3, ANC ≥ 1 000/mm3
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dl,
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3.

13. Přiměřená funkce jater:

    • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) > 2,5 je přípustná, pokud je způsobena onemocněním.
    • Bilirubin ≤ 2 x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu, pro který je > 2 x ULN přijatelným limitem)
14. Přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu ≥ 20 ml/min.
15. Subjekty ženského pohlaví, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu ≥ 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru.
16. Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Dokumentovaný aktivní mnohočetný myelom, doutnající myelom, Waldenstromsova makroglobulinémie, non-IgM MGUS, leukémie z plazmatických buněk nebo systémová amyloidóza s lehkým řetězcem
2. Souběžná porucha pravděpodobně souvisí s etiologií periferní neuropatie: diabetes, nedostatek vitamínů, chronická konzumace alkoholu, drogy, infekce HCV.**

3. Předchozí nebo aktuální vystavení některé z následujících situací:

   1. Daratumumab a Hyaluronidase-fhj nebo jiné anti-CD-38 terapie (pokud nejde o studii opakované léčby)
   2. Expozice hodnocenému léčivu (včetně hodnocené vakcíny) nebo invazivnímu hodnocenému zdravotnickému prostředku pro jakoukoli indikaci do 4 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů, podle toho, co je delší.
4. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u účastníků s podezřením na CHOPN a účastníci musí být vyloučeni, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
5. Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let (viz Příloha část 1) nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Všimněte si, že účastníci, kteří v současné době mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou zúčastnit.

6. Účastníkem je:

   1. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV)
   2. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyléčenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní s protilátkami proti celkovému jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] s přítomností povrchové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBs] nebo bez ní), musí být proveden stěr pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou očkování proti HBV nemusí testovat HBV DNA pomocí PCR.
   3. Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako virémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
7. Pacienti, kteří mají implantované hluboké mozkové stimulátory a stimulátory vagových nervů.

8. Klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

   1. Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo postižení srdeční funkce (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association) [viz Příloha část 3]
   2. Nekontrolovaná srdeční arytmie
   3. Pacienti s externími stimulačními dráty nebo intrakardiálními katetry
9. Pokud pacient není schopen podepsat informovaný souhlas z důvodu jakéhokoli vážného zdravotního stavu, laboratorní odchylky nebo psychiatrického onemocnění
10. Pokud je pacientka těhotná nebo kojí, vězeň nebo ještě není dospělá
11. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav, souběžná aktivní rakovina nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.