Langsigtet opfølgning af TREOCAPA-undersøgelsen (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Ductus arteriosus (DA) er en stor kanal, der normalt findes i alle pattedyrsfostre, og som forbinder hovedlungestammen med den venstre-sidede nedadgående aorta. Under fosterlivet afleder det det meste af det kombinerede ventrikulære output væk fra lungerne mod placenta. Hos fuldbårne nyfødte er DA funktionelt åben hos alle nyfødte, og dens indsnævring og lukning inden for 24 til 48 timer efter fødslen er en del af den normale proces med postnatal tilpasning. Hos ekstremt for tidligt fødte spædbørn, dvs. dem, der er født før 29. svangerskabsuge, lukker DA ofte ikke, og dette resulterer i en tilstand kaldet patent ductus arteriosus (PDA). Hos disse patienter er PDA blevet forbundet med øget mortalitet og morbiditet i neonatalperioden, og neonatale morbiditeter kan igen være forbundet med senere underskud i kognitiv funktion. Hæmning af prostaglandinsyntese, gennem hæmning af cyclooxygenase (COX) enzymerne, resulterer i ductal konstriktion. Imidlertid er behandlinger med COX-hæmmere, som ibuprofen eller indomethacin, der sigter mod at lukke PDA'en, blevet forbundet med adskillige bivirkninger og har ikke vist signifikante kliniske fordele. Profylaktisk brug af indomethacin eller ibuprofen har vist sig at reducere efterfølgende udvikling af PDA, men ikke at reducere dødelighed eller morbiditet. Yderligere viser undersøgelser af tidlig hjerte-ultralyd-målrettet behandling af en stor PDA med indomethacin og ibuprofen ikke effekt på primære resultater af neonatal død eller morbiditet. Selvom dette evidensgrundlag viser, at profylaktisk behandling med indomethacin eller ibuprofen ikke kan anbefales, tyder beviser fra observationsstudier på, at tidlig (i løbet af de første 3 dage af livet) konservativ behandling heller ikke bør anbefales. To observationsstudier indikerede, at ignorering af en PDA i løbet af de første dage af livet er forbundet med stigning i dødelighed eller morbiditet. Vores fortolkning af disse resultater er, at screening af ekkokardiografi af stor ductus arteriosus og tidlig målrettet behandling ved hjælp af ekkokardiografi reducerer lungeblødninger, men at brugen af ​​lægemidler med alvorlige bivirkninger kan ophæve forventede gavnlige effekter på forekomsten af ​​død eller morbiditet.

Det er derfor ønskeligt at bruge et lægemiddel med effekt på PDA og som har færre bivirkninger. Tidlig behandling af PDA med paracetamol (acetaminophen) er blevet foreslået som et alternativ til COX-hæmmere. Ifølge en nylig meta-analyse har brug af paracetamol en sammenlignelig effektivitet til at lukke en PDA og færre skadelige effekter. Kun få ekstremt præmature spædbørn blev dog inkluderet i denne metaanalyse. Derfor krævede virkningen og sikkerheden af ​​paracetamol til PDA-behandling i denne population yderligere undersøgelser.

Det igangværende paneuropæiske TREOCAPA fase III studie (NCT04459117) er et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret overlegenhedsforsøg, der vurderer profylaktisk brug af paracetamol for at forbedre overlevelse uden alvorlig neonatal morbiditet indtil udskrivelse fra hospital hos spædbørn på 23-28 år. ugers gestationsalder.12 Forsøget er blevet drevet til at identificere en absolut forskel på 10 % i det primære resultat, overlevelse uden alvorlig neonatal morbiditet (defineret som enhver af: bronkopulmonal dysplasi grad 3 i henhold til National Institute of Health kriterier, nekrotiserende enterocolitis stadium 2 eller 3 ved brug af Bells kriterier , intraventrikulær blødning grad III eller IV under anvendelse af klassificeringen af ​​Papile et al, eller ethvert tegn på cystisk periventrikulær leukomalaci), svarende til en stigning fra 50 % til 60 % i frekvensen mellem grupperne ved hospitalsudskrivning. Det sigter mod at rekruttere 398 spædbørn født ved 27-28 svangerskabsuge og 396 spædbørn født i 23-26 svangerskabsuge. De første patienter blev rekrutteret i oktober 2020, og rekrutteringsperioden forventes at vare til senest april 2024.

TREOCAPA fase III forsøget er ambitiøst og innovativt i sit omfang, og omfatter mere end 40 hospitaler i 16 lande. Langtidsopfølgning var dog ikke inkluderet i TREOCAPA-protokollen. Opfølgningen af ​​spædbørn, der er indskrevet i kliniske forsøg, gør det muligt at måle den langsigtede effektivitet og sikkerhed af interventioner udført i den neonatale periode. Især for eksponering for paracetamol i den neonatale periode er data fra randomiserede undersøgelser meget begrænsede, mens langsigtede bivirkninger af paracetamol, herunder især adfærdsproblemer, er blevet rejst. Der er derfor et behov for at forstå langsigtede resultater for de spædbørn, der er indskrevet i denne undersøgelse, da disse langsigtede endepunkter svarer til vigtige patientvurderede resultater og er afgørende for at bestemme den komparative effektivitet af interventioner. Arbejdshypotesen, hvis interventionen har en positiv indvirkning på kortsigtede endepunkter, er, at langsigtede resultater vil være bedre i interventionsgruppen, hvilket afspejler reduceret morbiditet ved udskrivelse fra den neonatale indlæggelse.

Da langsigtet opfølgning ikke var planlagt af TREOCAPA fase III-protokollen, vil TREOCAPA-LT-studiet bruge en eksisterende europæisk forskningsinfrastruktur, RECAP Preterm-platformen, til at følge patienter indskrevet i TREOCAPA-kohorten ved 2-års korrigeret alder. Denne platform samler 23 europæiske longitudinelle observationskohorter af børn født meget for tidligt. Platformen omfatter ekspertise, værktøjer og infrastruktur til at følge patienter, der er indskrevet i forsøg. Ved at integrere forsøgsopfølgning i denne platform er det også muligt at sammenligne patienter, der er indskrevet i TREOCAPA-studiet, med patienter fra populationsbaserede prøver, hvilket muliggør vurdering af forsøgsresultaternes transportabilitet.

Opfølgning ved 2 års alderen anbefales som fokus for den første fase af langsigtet resultatmonitorering og er blevet den de facto alder, som bruges i mange publicerede og igangværende kliniske forsøg. Ydermere sørger mange sygehustilbud for opfølgning af deres patienter indtil mindst 2 års alderen, og forskningskontakt med familierne giver på dette tidspunkt mulighed for at bevare kontakten og demonstrere over for patienterne den fortsatte betydning af deres involvering i undersøgelsen.

TREOCAPA-LT primære hypotese er, at der vil være et forbedret kognitivt resultat ved 2 års korrigeret alder hos børn født under 29 ugers svangerskabsalder, som blev behandlet med paracetamol i løbet af de første 5 dage af livet i TREOCAPA forsøget.

Sekundære hypoteser er, at blandt børn behandlet med paracetamol/acetaminophen i løbet af de første 5 dage af livet:

1. Der vil være reduceret moderat eller svær neuroudviklingsfunktionsnedsættelse, defineret som tilstedeværelsen af ​​mindst én af følgende: PARCA-R non-verbal kognitiv score mindre end to standardafvigelser under gennemsnittet (score <70) moderat-svær motorisk svækkelse, unilateral eller bilateral døvhed eller blindhed.
2. Der vil være reduceret behov for sekundære indlæggelser efter den første neonatale indlæggelse.
3. Der vil være reducerede udgifter til langsigtet sundhedspleje forbundet med ekstremt for tidlig fødsel.

Sekundære hypoteser relaterer sig også til brugen af ​​RECAP Preterm-platformen af ​​observationelle VPT-kohorter i denne undersøgelse. Disse er, at:

1. Som en forsøgspopulation vil de børn, der er født VPT inkluderet i TREOCAPA-LT undersøgelsen, adskille sig fra dem, der er inkluderet i populationsbaserede observationskohorter i deres perinatale karakteristika og muligvis i deres helbred og udviklingsresultater.
2. At disse forskelle i populationskarakteristika kan påvirke forsøgsresultaternes transportbarhed til andre populationer af VPT-spædbørn.