Langetermijnfollow-up van de TREOCAPA-studie (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

De ductus arteriosus (DA) is een groot kanaal dat normaal gesproken bij alle zoogdierfoetussen wordt aangetroffen en dat de hoofdlongstam verbindt met de linkszijdige aflopende aorta. Tijdens het foetale leven leidt het het grootste deel van de gecombineerde ventriculaire output weg van de longen naar de placenta. Bij voldragen pasgeborenen is de DA bij alle pasgeborenen functioneel open en de vernauwing en sluiting ervan, binnen 24 tot 48 uur na de bevalling, maken deel uit van het normale proces van postnatale aanpassing. Bij extreem premature baby's, dat wil zeggen degenen geboren vóór de 29e week van de zwangerschap, slaagt de DA er vaak niet in om te sluiten en dit resulteert in een aandoening die patent ductus arteriosus (PDA) wordt genoemd. Bij deze patiënten is PDA in verband gebracht met verhoogde mortaliteit en morbiditeit in de neonatale periode, en neonatale morbiditeiten kunnen op hun beurt in verband worden gebracht met latere tekorten in cognitief functioneren. Remming van de prostaglandinesynthese, door remming van de cyclo-oxygenase (COX) -enzymen, resulteert in ductale vernauwing. Behandelingen met COX-remmers, zoals ibuprofen of indomethacine, gericht op het sluiten van de PDA, zijn echter in verband gebracht met talrijke bijwerkingen en hebben geen significante klinische voordelen opgeleverd. Er is aangetoond dat profylactisch gebruik van indomethacine of ibuprofen de daaropvolgende ontwikkeling van PDA vermindert, maar de mortaliteit of morbiditeit niet vermindert. Verder tonen onderzoeken naar vroege, op echografie gerichte behandeling van een grote PDA met behulp van indomethacine en ibuprofen geen werkzaamheid aan op de primaire uitkomsten van neonatale sterfte of morbiditeit. Hoewel dit bewijsmateriaal aantoont dat profylactische behandeling met indomethacine of ibuprofen niet kan worden aanbevolen, suggereert bewijs uit observationele onderzoeken dat vroege (gedurende de eerste drie dagen van het leven) conservatieve behandeling ook niet aanbevolen zou moeten worden. Twee observationele onderzoeken hebben aangetoond dat het negeren van een PDA tijdens de eerste levensdagen gepaard gaat met een toename van de mortaliteit of morbiditeit. Onze interpretatie van deze resultaten is dat screening-echocardiografie van de grote ductus arteriosus en vroege gerichte behandeling met behulp van echocardiografie longbloedingen verminderen, maar dat het gebruik van geneesmiddelen met ernstige bijwerkingen de verwachte gunstige effecten op het optreden van overlijden of morbiditeit teniet kan doen.

Het gebruik van een medicijn dat effect heeft op PDA en minder nadelige effecten heeft, is daarom wenselijk. Vroege behandeling van PDA met paracetamol (paracetamol) is voorgesteld als alternatief voor COX-remmers. Volgens een recente meta-analyse heeft het gebruik van paracetamol een vergelijkbare effectiviteit om een ​​PDA af te sluiten, en minder schadelijke effecten. Er zijn echter slechts enkele extreem premature baby’s in deze meta-analyse opgenomen. Daarom vereisten de werkzaamheid en veiligheid van paracetamol voor PDA-behandeling in deze populatie verder onderzoek.

De lopende pan-Europese fase III-studie TREOCAPA (NCT04459117) is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde superioriteitsstudie die het profylactische gebruik van paracetamol beoordeelt om de overleving zonder ernstige neonatale morbiditeit tot ontslag uit het ziekenhuis te verbeteren bij zuigelingen van 23 tot 28 jaar. weken zwangerschapsduur.12 Het onderzoek is opgezet om een ​​absoluut verschil van 10% te identificeren in de primaire uitkomstmaat, overleving zonder ernstige neonatale morbiditeit (gedefinieerd als een van de volgende: bronchopulmonale dysplasie graad 3 volgens de criteria van het National Institute of Health, necrotiserende enterocolitis stadium 2 of 3 volgens de criteria van Bell intraventriculaire bloeding graad III of IV volgens de classificatie van Papile et al, of enig bewijs van cystische periventriculaire leukomalacie), wat overeenkomt met een stijging van 50% naar 60% in het percentage tussen groepen bij ontslag uit het ziekenhuis. Het doel is om 398 baby's te rekruteren die geboren zijn na een zwangerschapsduur van 27-28 weken, en 396 baby's geboren na een zwangerschapsduur van 23-26 weken. De eerste patiënten zijn in oktober 2020 gerekruteerd en de rekruteringsperiode zal naar verwachting uiterlijk tot april 2024 duren.

De TREOCAPA fase III-studie is ambitieus en innovatief qua omvang en omvat meer dan 40 ziekenhuizen in 16 landen. Follow-up op lange termijn was echter niet opgenomen in het TREOCAPA-protocol. De follow-up van zuigelingen die deelnemen aan klinische onderzoeken maakt het mogelijk om de effectiviteit en veiligheid op lange termijn van interventies die in de neonatale periode worden uitgevoerd, te meten. Met name voor de blootstelling aan paracetamol in de neonatale periode zijn de gegevens uit gerandomiseerde onderzoeken zeer beperkt, terwijl er wel aanwijzingen zijn voor nadelige effecten van paracetamol op de lange termijn, waaronder met name gedragsproblemen. Er is daarom behoefte aan inzicht in de uitkomsten op langere termijn voor de zuigelingen die aan dit onderzoek deelnamen, omdat deze eindpunten op langere termijn overeenkomen met belangrijke door de patiënt gewaardeerde uitkomsten en van cruciaal belang zijn voor het bepalen van de vergelijkende effectiviteit van interventies. De werkhypothese, als de interventie een positieve impact heeft op de eindpunten op de korte termijn, is dat de resultaten op de langere termijn beter zullen zijn in de interventiegroep, als gevolg van de verminderde morbiditeit bij ontslag uit de neonatale ziekenhuisopname.

Omdat follow-up op lange termijn niet was gepland door het TREOCAPA fase III-protocol, zal de TREOCAPA-LT-studie gebruik maken van een bestaande Europese onderzoeksinfrastructuur, het RECAP Preterm-platform, voor de follow-up van patiënten die deelnamen aan het TREOCAPA-cohort op de gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar. Dit platform verenigt 23 Europese longitudinale observationele cohorten van zeer prematuur geboren kinderen. Het platform omvat expertise, hulpmiddelen en infrastructuur om patiënten te volgen die deelnemen aan onderzoeken. Door de follow-up van onderzoeken in dit platform te integreren, is het ook mogelijk om patiënten die deelnamen aan de TREOCAPA-studie te vergelijken met patiënten uit populatiegebaseerde steekproeven, waardoor de transporteerbaarheid van de onderzoeksresultaten kan worden beoordeeld.

Follow-up op de leeftijd van 2 jaar wordt aanbevolen als focus voor de eerste fase van langetermijnmonitoring van de uitkomsten en is de feitelijke leeftijd geworden die in veel gepubliceerde en lopende klinische onderzoeken wordt gebruikt. Bovendien bieden veel ziekenhuisdiensten follow-up voor hun patiënten tot de leeftijd van minstens 2 jaar, en onderzoekscontact met de families biedt op dit punt de mogelijkheid om contact te onderhouden en aan patiënten het voortdurende belang van hun betrokkenheid bij het onderzoek te demonstreren.

De primaire hypothese van TREOCAPA-LT is dat er een verbeterd cognitief resultaat zal zijn op de gecorrigeerde leeftijd van 2 jaar bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 29 weken die tijdens de eerste 5 levensdagen in de TREOCAPA-studie met paracetamol zijn behandeld.

Secundaire hypothesen zijn dat bij kinderen die gedurende de eerste vijf levensdagen met paracetamol/paracetamol zijn behandeld:

1. Er zal sprake zijn van een verminderde matige of ernstige neurologische ontwikkelingsstoornis, gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één van de volgende: PARCA-R non-verbale cognitieve score minder dan twee standaardafwijkingen onder het gemiddelde (score <70) matige tot ernstige motorische beperking, eenzijdig of bilaterale doofheid of blindheid.
2. Er zal minder behoefte zijn aan secundaire ziekenhuisopnames na de initiële neonatale ziekenhuisopname.
3. Er zullen op de lange termijn lagere kosten voor het gebruik van gezondheidszorg in verband met extreem vroeggeboorte optreden.

Secundaire hypothesen hebben ook betrekking op het gebruik van het RECAP Preterm-platform van observationele VPT-cohorten in dit onderzoek. Dit zijn dat:

1. Als proefpopulatie zullen de kinderen geboren met VPT die zijn opgenomen in de TREOCAPA-LT studie verschillen van de kinderen die zijn opgenomen in populatiegebaseerde observationele cohorten wat betreft hun perinatale kenmerken en mogelijk wat betreft hun gezondheids- en ontwikkelingsresultaten.
2. Dat deze verschillen in populatiekenmerken de transporteerbaarheid van de onderzoeksresultaten naar andere populaties van VPT-zuigelingen kunnen beïnvloeden.