Langzeit-Follow-up der TREOCAPA-Studie (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Der Ductus arteriosus (DA) ist ein großer Kanal, der normalerweise bei allen Säugetierföten vorkommt und den Hauptstamm der Lunge mit der linksseitigen absteigenden Aorta verbindet. Während des fötalen Lebens leitet es den größten Teil des kombinierten ventrikulären Outputs von der Lunge in Richtung Plazenta um. Bei reifen Neugeborenen ist der DA bei allen Neugeborenen funktionell geöffnet und seine Verengung und Schließung innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Entbindung sind Teil des normalen Prozesses der postnatalen Anpassung. Bei extrem Frühgeborenen, also solchen, die vor der 29. Schwangerschaftswoche geboren wurden, schließt sich der DA häufig nicht, was zu einem Zustand führt, der als persistierender Ductus arteriosus (PDA) bezeichnet wird. Bei diesen Patienten wurde PDA mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität in der Neugeborenenperiode in Verbindung gebracht, und neonatale Morbiditäten können wiederum mit späteren Defiziten der kognitiven Funktionen verbunden sein. Die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-Enzyme führt zu einer Verengung des Milchgangs. Allerdings waren Behandlungen mit COX-Hemmern wie Ibuprofen oder Indomethacin, die darauf abzielten, den PDA zu schließen, mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden und zeigten keinen signifikanten klinischen Nutzen. Es hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Anwendung von Indomethacin oder Ibuprofen die spätere Entwicklung von PDA verringert, jedoch nicht die Mortalität oder Morbidität. Darüber hinaus zeigten Untersuchungen zur frühen kardialen Ultraschall-zielgerichteten Behandlung eines großen PDA mit Indomethacin und Ibuprofen keine Wirksamkeit bei den primären Endpunkten Tod oder Morbidität bei Neugeborenen. Obwohl diese Evidenzbasis zeigt, dass eine prophylaktische Behandlung mit Indomethacin oder Ibuprofen nicht empfohlen werden kann, legen Hinweise aus Beobachtungsstudien nahe, dass eine frühzeitige (in den ersten drei Lebenstagen) konservative Behandlung ebenfalls nicht empfohlen werden sollte. Zwei Beobachtungsstudien zeigten, dass das Ignorieren eines PDA in den ersten Lebenstagen mit einem Anstieg der Mortalität oder Morbidität verbunden ist. Unsere Interpretation dieser Ergebnisse ist, dass eine Screening-Echokardiographie des großen Ductus arteriosus und eine frühzeitige gezielte Behandlung mittels Echokardiographie Lungenblutungen reduzieren, dass der Einsatz von Arzneimitteln mit schwerwiegenden Nebenwirkungen jedoch die erwarteten positiven Auswirkungen auf das Auftreten von Tod oder Morbidität zunichte machen kann.

Daher ist der Einsatz eines Medikaments wünschenswert, das eine Wirkung auf den PDA hat und weniger Nebenwirkungen hat. Als Alternative zu COX-Hemmern wurde eine frühzeitige Behandlung von PDA mit Paracetamol (Paracetamol) vorgeschlagen. Laut einer aktuellen Metaanalyse hat die Verwendung von Paracetamol eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Schließung eines PDA und weniger schädliche Auswirkungen. In diese Metaanalyse wurden jedoch nur wenige extrem Frühgeborene einbezogen. Daher waren weitere Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Paracetamol zur PDA-Behandlung in dieser Population erforderlich.

Die laufende paneuropäische TREOCAPA-Phase-III-Studie (NCT04459117) ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Überlegenheitsstudie, die den prophylaktischen Einsatz von Paracetamol zur Verbesserung des Überlebens ohne schwere Neugeborenenmorbidität bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bei Säuglingen im Alter von 23 bis 28 Jahren bewertet Schwangerschaftswochen.12 Die Studie wurde durchgeführt, um einen absoluten Unterschied von 10 % im primären Endpunkt, dem Überleben ohne schwere neonatale Morbidität (definiert als eines von: bronchopulmonale Dysplasie Grad 3 nach den Kriterien des National Institute of Health, nekrotisierende Enterokolitis Stadium 2 oder 3 nach den Bell-Kriterien), zu ermitteln , intraventrikuläre Blutung Grad III oder IV gemäß der Klassifikation von Papile et al. oder jegliche Anzeichen einer zystischen periventrikulären Leukomalazie), was einem Anstieg der Rate zwischen den Gruppen bei der Entlassung aus dem Krankenhaus von 50 % auf 60 % entspricht. Ziel ist die Rekrutierung von 398 Säuglingen, die in der 27. bis 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, und 396 Säuglingen, die in der 23. bis 26. Schwangerschaftswoche geboren wurden. Die ersten Patienten wurden im Oktober 2020 rekrutiert und der Rekrutierungszeitraum wird voraussichtlich bis spätestens April 2024 dauern.

Die TREOCAPA-Phase-III-Studie ist ehrgeizig und innovativ in ihrem Umfang und umfasst mehr als 40 Krankenhäuser in 16 Ländern. Eine langfristige Nachbeobachtung war jedoch nicht im TREOCAPA-Protokoll enthalten. Die Nachbeobachtung von Säuglingen, die an klinischen Studien teilnehmen, ermöglicht die Messung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von Interventionen, die in der Neugeborenenperiode durchgeführt werden. Insbesondere für die Exposition gegenüber Paracetamol in der Neugeborenenperiode liegen nur sehr begrenzte Daten aus randomisierten Studien vor, während über langfristige Nebenwirkungen von Paracetamol, darunter insbesondere Verhaltensstörungen, berichtet wurde. Daher besteht die Notwendigkeit, die längerfristigen Ergebnisse für die in diese Studie einbezogenen Säuglinge zu verstehen, da diese längerfristigen Endpunkte wichtigen, vom Patienten geschätzten Ergebnissen entsprechen und für die Bestimmung der vergleichenden Wirksamkeit von Interventionen von entscheidender Bedeutung sind. Wenn sich die Intervention positiv auf kurzfristige Endpunkte auswirkt, lautet die Arbeitshypothese, dass die längerfristigen Ergebnisse in der Interventionsgruppe besser sein werden, was auf eine geringere Morbidität bei der Entlassung aus dem Neugeborenen-Krankenhaus zurückzuführen ist.

Da im TREOCAPA-Phase-III-Protokoll keine langfristige Nachbeobachtung vorgesehen war, wird die TREOCAPA-LT-Studie eine bestehende europäische Forschungsinfrastruktur, die RECAP-Preterm-Plattform, nutzen, um Patienten zu verfolgen, die im korrigierten Alter von 2 Jahren in die TREOCAPA-Kohorte aufgenommen wurden. Diese Plattform vereint 23 europäische Längsschnitt-Beobachtungskohorten sehr früh geborener Kinder. Die Plattform umfasst Fachwissen, Tools und Infrastruktur zur Betreuung von Patienten, die an Studien teilnehmen. Durch die Integration der Studiennachverfolgung in diese Plattform ist es auch möglich, Patienten, die in die TREOCAPA-Studie aufgenommen wurden, mit Patienten aus bevölkerungsbasierten Stichproben zu vergleichen, was eine Beurteilung der Transportfähigkeit der Studienergebnisse ermöglicht.

Als Schwerpunkt für die erste Phase der langfristigen Ergebnisüberwachung wird die Nachuntersuchung im Alter von 2 Jahren empfohlen und ist zum De-facto-Alter geworden, das in vielen veröffentlichten und laufenden klinischen Studien verwendet wird. Darüber hinaus bieten viele Krankenhausdienste eine Nachsorge für ihre Patienten bis zum Alter von mindestens zwei Jahren an, und der Forschungskontakt mit den Familien zu diesem Zeitpunkt bietet die Möglichkeit, den Kontakt aufrechtzuerhalten und den Patienten die anhaltende Bedeutung ihrer Beteiligung an der Studie zu demonstrieren.

Die TREOCAPA-LT-Primärhypothese besagt, dass es bei Kindern, die im Alter von weniger als 29 Schwangerschaftswochen geboren wurden und in den ersten 5 Lebenstagen der TREOCAPA-Studie mit Paracetamol behandelt wurden, im korrigierten Alter von 2 Jahren zu einem verbesserten kognitiven Ergebnis kommt.

Sekundäre Hypothesen besagen, dass bei Kindern, die in den ersten 5 Lebenstagen mit Paracetamol/Paracetamol behandelt wurden:

1. Es kommt zu einer verminderten mittelschweren oder schweren neurologischen Entwicklungsstörung, definiert als das Vorliegen von mindestens einem der folgenden Punkte: PARCA-R nonverbaler kognitiver Wert weniger als zwei Standardabweichungen unter dem Mittelwert (Wert <70) mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung, einseitig oder beidseitige Taubheit oder Blindheit.
2. Nach der ersten Neugeborenen-Krankenhauseinweisung wird der Bedarf an sekundären Krankenhauseinweisungen geringer sein.
3. Die langfristigen Kosten für die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung, die mit einer extremen Frühgeburt einhergehen, werden sinken.

Sekundäre Hypothesen beziehen sich auch auf die Verwendung der RECAP Preterm-Plattform von VPT-Beobachtungskohorten in dieser Studie. Das sind:

1. Als Versuchspopulation unterscheiden sich die in die TREOCAPA-LT-Studie einbezogenen VPT-Kinder in ihren perinatalen Merkmalen und möglicherweise in ihren Gesundheits- und Entwicklungsergebnissen von denen in bevölkerungsbasierten Beobachtungskohorten.
2. Dass diese Unterschiede in den Populationsmerkmalen die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf andere Populationen von VPT-Säuglingen beeinträchtigen können.