TREOCAPA-tutkimuksen pitkäaikainen seuranta (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Valtiotiehyt (DA) on suuri kanava, jota esiintyy normaalisti kaikissa nisäkässikiöissä ja joka yhdistää pääkeuhkon rungon vasemmanpuoleiseen laskevaan aortaan. Sikiön aikana se ohjaa suurimman osan kammioiden yhdistetystä ulostulosta pois keuhkoista kohti istukkaa. Täysiaikaisilla vastasyntyneillä DA on toiminnallisesti avoin kaikissa vastasyntyneissä, ja sen supistuminen ja sulkeutuminen 24–48 tunnin sisällä synnytyksestä ovat osa normaalia postnataalista sopeutumisprosessia. Äärimmäisen keskosilla eli ennen 29 raskausviikkoa syntyneillä DA ei usein sulkeudu, ja tämä johtaa tilaan, jota kutsutaan valtimotiehyksiksi (PDA). Näillä potilailla PDA on yhdistetty lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen vastasyntyneen kaudella, ja vastasyntyneiden sairastuvuus voi puolestaan ​​liittyä myöhempään kognitiivisen toiminnan puutteisiin. Prostaglandiinien synteesin estäminen syklo-oksigenaasientsyymien (COX) estämisen kautta johtaa kanavan supistumiseen. Kuitenkin hoidot COX-estäjillä, kuten ibuprofeenilla tai indometasiinilla, joiden tarkoituksena on sulkea PDA, on yhdistetty lukuisiin haitallisiin vaikutuksiin, eivätkä ne ole osoittaneet merkittäviä kliinisiä etuja. Indometasiinin tai ibuprofeenin profylaktisen käytön on osoitettu vähentävän myöhempää PDA:n kehittymistä, mutta ei vähentävän kuolleisuutta tai sairastuvuutta. Lisäksi suuren PDA:n varhaisen sydämen ultraäänikohdistetun hoidon tutkimukset indometasiinilla ja ibuprofeenilla eivät osoita tehoa vastasyntyneiden kuoleman tai sairastuvuuden ensisijaisiin tuloksiin. Vaikka tämä näyttö osoittaa, että ennaltaehkäisevää hoitoa indometasiinilla tai ibuprofeenilla ei voida suositella, havainnointitutkimuksista saadut todisteet viittaavat siihen, että varhaista (kolmen ensimmäisen elinpäivän aikana) konservatiivista hoitoa ei myöskään pitäisi suositella. Kaksi havainnointitutkimusta osoitti, että PDA:n huomiotta jättäminen ensimmäisten elinpäivien aikana liittyy kuolleisuuden tai sairastuvuuden lisääntymiseen. Tulkintamme näistä tuloksista on, että suuren valtimotiehyen seulontakaikukuvaus ja varhainen kohdennettu hoito kaikukardiografialla vähentävät keuhkoverenvuotoa, mutta vakavia haittavaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden käyttö voi kumota odotetut suotuisat vaikutukset kuoleman tai sairastuvuuden esiintymiseen.

Siksi on toivottavaa käyttää lääkettä, joka vaikuttaa PDA:han ja jolla on vähemmän haittavaikutuksia. PDA:n varhaista hoitoa parasetamolilla (asetaminofeenilla) on ehdotettu vaihtoehdoksi COX-estäjille. Tuoreen meta-analyysin mukaan parasetamolin käytöllä on verrattavissa oleva tehokkuus PDA:n sulkemiseen ja vähemmän haitallisia vaikutuksia. Kuitenkin vain harvat erittäin keskoset sisällytettiin tähän meta-analyysiin. Siksi parasetamolin teho ja turvallisuus PDA-hoidossa tässä populaatiossa vaativat lisätutkimuksia.

Meneillään oleva yleiseurooppalainen TREOCAPA vaiheen III -tutkimus (NCT04459117) on monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu paremmuustutkimus, jossa arvioidaan parasetamolin profylaktista käyttöä selviytymisen parantamiseksi ilman vakavaa vastasyntyneiden sairastuvuutta sairaalasta kotiutumiseen saakka 23–28-vuotiailla vauvoilla. raskausviikkoja.12 Kokeessa on voitu tunnistaa 10 %:n absoluuttinen ero ensisijaisessa lopputuloksessa, eloonjäämisessä ilman vakavaa vastasyntyneiden sairastumista (määritelty joksikin seuraavista: bronkopulmonaalinen dysplasia, aste 3 National Institute of Healthin kriteerien mukaan, nekrotisoiva enterokoliitin vaihe 2 tai 3 Bellin kriteerejä käyttäen luokka III tai IV suonensisäinen verenvuoto käyttäen Papilen et al. luokittelua tai mitä tahansa näyttöä kystisesta periventrikulaarisesta leukomalasiasta), mikä vastaa 50 %:sta 60 %:iin nousua ryhmien välillä sairaalasta poistuttaessa. Sen tavoitteena on saada mukaan 398 raskausviikolla 27-28 syntynyttä vauvaa ja 396 raskausviikolla 23-26 syntynyttä vauvaa. Ensimmäiset potilaat rekrytoitiin lokakuussa 2020 ja rekrytointijakson arvioidaan kestävän viimeistään huhtikuuhun 2024 asti.

TREOCAPA III -vaiheen kokeilu on kunnianhimoinen ja innovatiivinen, ja siihen kuuluu yli 40 sairaalaa 16 maassa. Pitkäaikaista seurantaa ei kuitenkaan sisällytetty TREOCAPA-protokollaan. Kliinisissä kokeissa olevien imeväisten seuranta mahdollistaa vastasyntyneen aikana tehtyjen interventioiden pitkän aikavälin tehokkuuden ja turvallisuuden mittaamisen. Etenkin vastasyntyneiden parasetamolille altistumisesta satunnaistetuista tutkimuksista saadut tiedot ovat hyvin rajallisia, kun taas parasetamolin pitkäaikaiset haittavaikutukset, mukaan lukien erityisesti käyttäytymisongelmia, ovat tulleet esille. Tästä syystä on tarpeen ymmärtää tähän tutkimukseen osallistuneiden imeväisten pitkän aikavälin tulokset, koska nämä pidemmän aikavälin päätetapahtumat vastaavat tärkeitä potilaiden arvioimia tuloksia ja ovat kriittisiä interventioiden suhteellisen tehokkuuden määrittämisessä. Työhypoteesi, jos interventiolla on positiivinen vaikutus lyhytaikaisiin päätepisteisiin, on, että pidemmän aikavälin tulokset ovat parempia interventioryhmässä, mikä heijastaa vähentynyttä sairastuvuutta vastasyntyneen sairaalahoidosta kotiin kotiutuksessa.

Koska TREOCAPA-vaiheen III protokolla ei suunnitellut pitkäaikaista seurantaa, TREOCAPA-LT-tutkimuksessa käytetään olemassa olevaa eurooppalaista tutkimusinfrastruktuuria, RECAP Preterm -alustaa, jotta voidaan seurata TREOCAPA-kohorttiin 2-vuotiaita korjattuja potilaita. Tämä foorumi yhdistää 23 eurooppalaista pitkittäishavainnointikohorttia hyvin keskosena syntyneistä lapsista. Alusta sisältää asiantuntemusta, työkaluja ja infrastruktuuria kokeisiin osallistuvien potilaiden seuraamiseksi. Integroimalla tutkimusseuranta tähän alustaan ​​on myös mahdollista verrata TREOCAPA-tutkimukseen ilmoittautuneita potilaita populaatiopohjaisista näytteistä saatuihin potilaisiin, mikä mahdollistaa tutkimustulosten siirrettävyyden arvioinnin.

2-vuotiaana seurantaa suositellaan pitkän aikavälin tulosseurannan ensimmäisen vaiheen painopisteeksi, ja siitä on tullut de facto ikä, jota käytetään monissa julkaistuissa ja käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi monet sairaalapalvelut tarjoavat potilailleen seurantaa vähintään 2-vuotiaaksi asti, ja tutkimuskontaktit perheisiin tässä vaiheessa tarjoavat mahdollisuuden pitää yhteyttä ja osoittaa potilaille heidän jatkuvan osallistumisensa tutkimukseen.

TREOCAPA-LT:n ensisijainen hypoteesi on, että kognitiivinen tulos paranee 2-vuotiaana korjatussa iässä lapsilla, jotka ovat syntyneet alle 29 raskausviikolla ja joita hoidettiin parasetamolilla viiden ensimmäisen elinpäivän aikana TREOCAPA-tutkimuksessa.

Toissijaiset hypoteesit ovat, että lapsilla, joita on hoidettu parasetamolilla/asetaminofeenilla viiden ensimmäisen elinpäivän aikana:

1. Keskivaikea tai vaikea hermoston kehityksen vajaatoiminta vähenee, kun se määritellään vähintään yhden seuraavista: PARCA-R:n ei-verbaalinen kognitiivinen pistemäärä alle kaksi standardipoikkeamaa alle keskiarvon (pistemäärä <70) keskivaikea motorinen vajaatoiminta, yksipuolinen tai kahdenvälinen kuurous tai sokeus.
2. Toissijaisten sairaalahoitojen tarve vähenee vastasyntyneiden ensimmäisen sairaalahoidon jälkeen.
3. Erittäin ennenaikaiseen synnytykseen liittyvät pitkän aikavälin terveydenhuollon käyttökustannukset pienenevät.

Toissijaiset hypoteesit liittyvät myös havainnollisten VPT-kohortien RECAP Preterm -alustan käyttöön tässä tutkimuksessa. Nämä ovat:

1. Kokeilupopulaationa TREOCAPA-LT-tutkimukseen sisältyvät VPT:llä syntyneet lapset eroavat populaatiopohjaisiin havainnointiryhmiin kuuluvista lapsista perinataalisten ominaisuuksiensa ja mahdollisesti terveytensä ja kehityksensä osalta.
2. Että nämä erot populaation ominaisuuksissa voivat vaikuttaa koetulosten kuljetettavuuteen muihin VPT-vauvojen populaatioihin.